Dermatite atopica nel cane e uso di ciclosporina
La patogenesi della dermatite atopica nel cane è complessa, ma diversi studi hanno individuato due principali meccanismi patogeni. La ciclosporina è uno dei trattamenti di elezione per alleviare i sintomi.
La dermatite atopica nel cane è una delle patologie cutanee più comuni nei cani, di cui colpisce circa il 10% degli esemplari. Si tratta di una malattia cronica della pelle che provoca infiammazione pruriginosa e ipersensibilità, interessando sia il derma che l'epidermide. Ha una marcata componente genetica, ma viene innescata da allergeni ambientali e generalmente colpisce i cani giovani, anche se può presentarsi a qualsiasi età.
Meccanismi patogenetici principali della dermatite atopica nel cane
IPERSENSIBILITÀ AGLI ALLERGENI AMBIENTALI
Gli animali atopici rispondono inizialmente al contatto percutaneo o tramite le mucose con gli allergeni attraverso una risposta immunitaria umorale, che comporta la produzione di IgE specifiche.
Si tratta di una risposta di tipo T helper-2, in cui specifici linfociti T producono IL-4, IL-5 e IL-13 e stimolano la sintesi di IgE specifiche contro gli allergeni coinvolti.
Le IgE si fissano per mezzo di recettori specifici alla superficie dei mastociti cutanei e il nuovo contatto con gli allergeni induce la degranulazione mastocitaria e il rilascio di mediatori quali istamina, prostaglandine o leucotrieni.
In questo modello le infezioni secondarie (batteriche o da Malassezia) e il grattamento svolgono un ruolo fondamentale nel mantenere attiva la risposta infiammatoria.
ALTERAZIONE DELLA BARRIERA CUTANEA
L'epidermide costituisce una barriera efficace in cui i cheratinociti sono sigillati dalle unioni intercellulari (desmosomi) e da un cemento proteico e lipidico.
Un'alterazione della funzione isolante dell'epidermide, di origine genetica o acquisita, permetterebbe una maggiore penetrazione degli allergeni e sarebbe la causa di una risposta immunitaria anomala, di ipersensibilità. La disfunzione della barriera cutanea sarebbe responsabile di un aumento della penetrazione percutanea degli allergeni e anche di un aumento della perdita di acqua transepidermica (transepidermal water loss-TEWL), che sarebbe responsabile della xerosi (pelle secca) caratteristica della dermatite atopica.
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Diagnosi e trattamento della dermatite atopica nel cane
DIAGNOSI
La diagnosi della CAD è clinica. Viene stabilita in un animale con storia e quadro clinico compatibili e in cui devono essere escluse altre cause comuni di prurito, soprattutto la scabbia sarcoptica, la demodicosi, la follicolite batterica, la dermatite da Malassezia e l’allergia alimentare.
TRATTAMENTO
Essendo una malattia cronica, la dermatite canina non è curabile. Esistono tuttavia numerose misure terapeutiche e modifiche dello stile di vita in grado di migliorare notevolmente il quadro clinico dell'animale e che possono allungare il periodo tra le crisi:
- Le misure generali di sostegno sono interventi che di per sé non hanno generalmente la capacità di controllare i casi più gravi di CAD, ma aiutano a migliorare il controllo e permettono di ridurre la dose di farmaci:
- Rigoroso controllo degli ectoparassiti ed evitare che l'animale stia troppo al caldo, poiché entrambe queste circostanze possono scatenare una crisi e aggravare i sintomi.
- Fare bagni frequenti al cane utilizzando shampoo adeguati per controllare le infezioni secondarie, rimuovere gli allergeni dalla pelle e alleviare i sintomi infiammatori e pruriginosi.
- Alimentazione con un mangime specifico: Advance Veterinary Diet Atopic Care, che agisce su tre livelli:
- Il gel di aloe vera e gli acidi grassi omega-6 agiscono aumentando lo strato lipidico dell'epidermide.
- Svolge una spiccata attività antinfiammatoria.
- Infine aiuta il processo di cicatrizzazione e riparazione.
La chiave per controllare il verificarsi di crisi e migliorare la qualità di vita dell'animale risiede nella somministrazione di un trattamento farmacologico adeguato.
Attualmente esistono tre approcci terapeutici principali alla CAD: l’immunoterapia allergene-specifica, la terapia cortisonica (topica o sistemica) e la ciclosporina A.
Trattamento della dermatite atopica nel cane con ciclosporina
Esistono diversi trattamenti farmacologici per combattere la dermatite canina. La ciclosporina è uno dei più utilizzati, essendo efficace in oltre l'80% dei casi. La sua efficacia è simile a quella dei glucocorticoidi ma ha pochi effetti avversi, come confermato da uno studio 1, condotto da ricercatori di Novartis Animal Health, che ha preso in esame diversi studi clinici che hanno coinvolto circa 799 cani con dermatite atopica, di cui l'84% erano stati trattati con ciclosporina, il 20% con placebo, il 9% con glucocorticoidi orali e il restante 3% con antistaminici.
La durata del trattamento degli animali era compresa tra 2 settimane e 6 mesi. Durante questo periodo, le lesioni nei cani sono migliorate del 30-52% dopo 4 settimane, del 53%-84% dopo 6 settimane e del 52%-69% dopo 16 settimane di trattamento. Gli effetti avversi più frequenti sono stati vomito e diarrea, nel 15-25 % dei cani.
Questi risultati sono dovuti all'azione inibitoria della ciclosporina sulla calcineurina, un enzima che svolge un ruolo essenziale nell'attivazione genetica della dermatite canina, così come nella sua capacità di ridurre la risposta autoimmune inibendo le interleuchine, in particolare l'IL-2, una citochina pro-infiammatoria coinvolta nella reazione infiammatoria dell'organismo, l'instaurazione della memoria immunitaria cellulare e il riconoscimento degli antigeni esterni ed interni. Ne deriva che la ciclosporina non solo dà sollievo dai sintomi della dermatite atopica canina, ma aiuta anche a prolungare l'insorgenza delle crisi.
La ciclosporina è un farmaco immunosoppressore, cioè diminuisce la risposta immunitaria cellulare. È utile quando il sistema immunitario mostra un comportamento alterato (allergie e malattie immunomediate). Nei cani il suo uso è ampiamente conosciuto nel trattamento della Dermatite Atopica Canina (CAD), tra le altre applicazioni. La ciclosporina è molto nota anche nella medicina umana per il suo uso nel trattamento del rigetto degli organi trapiantati.
In particolare, la ciclosporina A è una terapia di provata efficacia nella CAD e gli studi dimostrano che è efficace in oltre l'80% dei casi. Si tratta di un farmaco con capacità immunosoppressiva tramite il suo legame con una proteina di linfociti immunocompetenti, in particolare i linfociti T.
Nella maggior parte dei casi, la dose raccomandata iniziale è di 5 mg/kg di ciclosporina per via orale, preferibilmente due ore prima o dopo i pasti per migliorarne l'assorbimento. Dopo una o due settimane di trattamento, i sintomi dovrebbero iniziare a diminuire e l'animale presenterà un certo miglioramento. Per ottenere una maggiore concentrazione di ciclosporina nel sangue, si raccomanda talvolta la somministrazione contemporanea di 5-10 mg/kg di ketokonazolo.
Il suo ampio margine di sicurezza nei cani, unito alla limitata variabilità interindividuale e alla mancanza di correlazione tra le concentrazioni ematiche e la risposta clinica, rende superfluo il monitoraggio di routine della ciclosporina A nel caso di dermatite atopica nel cane.
La sua efficacia è simile a quella dei glucocorticoidi ma ha pochi effetti avversi, come confermato da uno studio 1, condotto da ricercatori di Novartis Animal Health, che ha preso in esame diversi studi clinici che hanno coinvolto circa 799 cani con dermatite atopica, di cui l'84% erano stati trattati con ciclosporina, il 20% con placebo, il 9% con glucocorticoidi orali e il restante 3% con antistaminici.
La durata del trattamento degli animali era compresa tra 2 settimane e 6 mesi. Durante questo periodo, le lesioni nei cani sono migliorate del 30-52% dopo 4 settimane, del 53%-84% dopo 6 settimane e del 52%-69% dopo 16 settimane di trattamento. Gli effetti avversi più frequenti sono stati vomito e diarrea, nel 15-25 % dei cani.
Questi risultati sono dovuti all'azione inibitoria della ciclosporina sulla calcineurina, un enzima che svolge un ruolo essenziale nell'attivazione genetica della dermatite canina, così come nella sua capacità di ridurre la risposta autoimmune inibendo le interleuchine, in particolare l'IL-2, una citochina pro-infiammatoria coinvolta nella reazione infiammatoria dell'organismo, l'instaurazione della memoria immunitaria cellulare e il riconoscimento degli antigeni esterni ed interni. Ne deriva che la ciclosporina non solo dà sollievo dai sintomi della dermatite atopica nel cane, ma aiuta anche a prolungare l'insorgenza delle crisi.
Nella maggior parte dei casi, la dose raccomandata è di 5 mg/kg di ciclosporina per via orale, preferibilmente due ore prima o dopo i pasti per migliorarne l'assorbimento. Dopo una o due settimane di trattamento, i sintomi dovrebbero iniziare a diminuire e l'animale presenterà un certo miglioramento. Per ottenere una maggiore concentrazione di ciclosporina nel sangue, si raccomanda talvolta la somministrazione contemporanea di 5-10 mg/kg di ketokonazolo.
Come dosare la ciclosporina nel trattamento a lungo termine della dermatite atopica canina?
Se la ciclosporina è stata efficace dopo circa quattro settimane di trattamento, si suggerisce di ridurla progressivamente alla dose minima necessaria per controllare i sintomi della dermatite atopica canina. Uno studio2 condotto da ricercatori del College of Veterinary Medicinedella North Carolina State University ha rilevato che è efficace anche l'aumento degli intervalli di somministrazione nel trattamento a lungo termine con ciclosporina.
Per giungere a queste conclusioni, sono stati selezionati 30 cani con diagnosi di dermatite atopica e si è iniziato a trattarli con 5 mg/kg di ciclosporina una volta al giorno per quattro settimane. I cani sono stati poi divisi in due gruppi in modo aleatorio. Al primo gruppo è stata ridotta mensilmente la dose di ciclosporina a 2,5 e 1,25 mg/kg al giorno, fino a raggiungere rispettivamente una riduzione del 50% e 75% delle lesioni, mentre all'altro gruppo sono stati aumentati gli intervalli di assunzione, somministrando ciclosporina prima a giorni alterni e poi ogni 4 giorni fino a raggiungere la stessa riduzione delle lesioni dell'altro gruppo.
I risultati hanno mostrato che dopo 4, 8 e 12 settimane non c'erano differenze significative nel miglioramento delle lesioni e del prurito tra i gruppi di animali. Non sono stati osservati effetti avversi diversi. La dose di ciclosporina è stata ridotta in 12 cani del primo gruppo e in 13 del secondo e ciò indica che, una volta controllata la malattia, è possibile ridurre la dose di ciclosporina o aumentare gli intervalli di somministrazione mantenendo la stessa efficacia.
In ogni caso, la riduzione della dose dipenderà dalla risposta clinica dell'animale alla terapia. Generalmente non è necessario valutare i livelli di ciclosporina prima di ridurre la dose, come osservato in un'altra ricerca3 condotte da sperimentatori della Clinique Veterinaire Saint Bernard in Francia, ma in alcuni casi può essere utile conoscere i livelli sierici di ciclosporina.
Infatti, la misurazione dei livelli ematici può essere utile quando il cane non ha risposto ai farmaci o sussiste un rischio di tossicità per via della somministrazione di ciclosporina per un periodo di tempo prolungato o in combinazione con un altro farmaco che ne aumenta la biodisponibilità.
Il trattamento del cane affetto con la dieta atopica di Advance Veterinary Diets consente inoltre di ridurre l'uso di farmaci, mantenendo tutti i benefici del trattamento.
Ciclosporina cani: come influenza la funzione piastrinica nei cani
La ciclosporina è stata collegata all'aumento della trombofilia, poiché tale effetto è ampiamente noto nell'uomo. Di seguito riassumiamo due ricerche in cui è stato studiato l'effetto della ciclosporina sulle piastrine dei cani.
Alterazione della funzione piastrinica causata dall'uso di ciclosporina nei cani
Il meccanismo d'azione della ciclosporina consiste nell'inibizione degli anticorpi T-dipendenti e nell'inibizione delle linfochine. Tuttavia, è un farmaco che è stato associato a reazioni avverse, prevalentemente legate alla funzione piastrinica. L'effetto della ciclosporina sulle membrane piastriniche è stato ampiamente studiato negli esseri umani. L'alterazione di queste membrane produce uno stato di ipercoagulabilità che provoca uno stato protrombotico, aumentando così il rischio di eventi trombotici nel paziente. Tuttavia, questo fenomeno non è ben studiato nei cani. In questo articolo vengono fornite maggiori informazioni sull'analisi del rischio di trombosi nei pazienti veterinari.
Studio degli effetti della ciclosporina sull'emostasi nei cani
Nel 2012, il team di ricerca dell'Università del Mississippi College of Veterinary Medicine (USA) ha condotto uno studio per determinare gli effetti della ciclosporina sull'emostasi nei cani (1), e verificare così se nei pazienti canini si osservano le stesse alterazioni conosciute nell'uomo. A questo scopo sono stati selezionati 8 cani, ai quali sono stati somministrati 2 cicli di farmaci: un ciclo a dosi immunosoppressive e un ciclo a dosi atopiche. Successivamente sono stati analizzati i marcatori di reattività piastrinica.
- Dopo il dosaggio dell'atopia, è stata osservata una lieve diminuzione per alcuni marcatori.
- Dopo il dosaggio dell'immunosoppressione, tutti i marcatori hanno mostrato una diminuzione significativa.
I risultati di questo studio suggeriscono che la ciclosporina può causare nei cani uno stato trombofilico come avviene negli esseri umani, ma che il suo effetto è significativo solo se somministrato a dosi immunosoppressive.
Studio sull’associazione di ciclosporina e acido acetilsalicilico
Nel 2014 è stato condotto un altro studio, in questo caso sponsorizzato dall’ ACVIM (American College of Veterinary Internal Medicine), per studiare gli effetti della ciclosporina nei cani, in questo caso legati al trattamento dell'Anemia Emolitica Immediata (2). A causa della sua attività immunosoppressiva, la ciclosporina è utilizzata in questa malattia con buoni risultati. Tuttavia, uno dei principali fattori di mortalità associati a questa malattia è lo sviluppo della tromboembolia, che provoca la morte fino al 50% dei pazienti canini. Poiché la ciclosporina è correlata alla trombofilia, spesso viene somministrata a questi pazienti assieme all'acido acetilsalicilico.
Nella seconda ricerca, l'effetto di questa combinazione di farmaci è stato studiato in 7 cani adulti sani, utilizzando dosaggi diversi di entrambi i farmaci, con l'obiettivo di confermare l'ipotesi che l'acido acetilsalicilico può contrastare l'effetto trombofilico della ciclosporina nei cani.
I risultati dello studio hanno confermato la capacità dell'acido acetilsalicilico di inibire la funzione piastrinica, anche se il suo effetto è visibile soprattutto a dosi elevate. Tuttavia, se somministrato in concomitanza con la ciclosporina, sembra ridurre significativamente l'efficacia di basse dosi di aspirina. Ulteriori studi sono necessari per determinare un modello di applicazione della tromboprofilassi nell'uso della ciclosporina nei cani. Tuttavia, un corretto dosaggio di questo farmaco, così come la possibilità di studiare alternative terapeutiche, è la chiave per ridurne gli effetti negativi.
