Meningoencefalitis Granulomatosa

La meningoencefalitis granulomatosa (EMG) es una enfermedad aséptica e inflamatoria del sistema nervioso central (SNC). Se reconocen tres formas distintas de la enfermedad,  la EMG diseminada, la focal y la ocular. La EMG diseminada consiste en lesiones multifocales o difusas en el cerebro y/o la médula espinal. La EMG focal suele presentarse como una lesión masiva en la sustancia blanca cerebral que puede confundirse con una neoplasia en los procedimientos de imagen. La EMG ocular es la forma menos común y se limita a la retina o a las porciones post-retinianas del nervio óptico. No se conoce la existencia de EMG en el gato.

Las razas toy y terrier de mediana edad (4-8 años) son las más comúnmente afectadas. Sin embargo, cualquier edad y raza de perro puede verse afectada. Los perros de razas grandes representan sólo el 25% de los casos.

ETIOLOGÍA

Se desconoce la etiología exacta y la fisiopatología de la EMG. Se cree que es una enfermedad autoinmune dirigida a componentes celulares que normalmente están protegidos. Al igual que otras formas de meningoencefalitis de origen/etiología desconocida (MUE), se han realizado múltiples estudios en busca de organismos infecciosos subyacentes y no se ha aislado ningún agente infeccioso común.

La patogénesis es probablemente multifactorial, considerándose como factores más importantes, la combinación de la predisposición genética y una estimulación aberrante del sistema inmunitario. Los desencadenantes ambientales pueden ser los antígenos infecciosos y la vacunación.

FISIOPATOLOGÍA

Se cree que la EMG es una enfermedad autoinmune mediada por las células T, una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, específica de un órgano. Se desconoce cómo el sistema inmunitario se estimula de forma aberrante. Se cree que una infección u otro antígeno puede alterar la presentación de los antígenos propios al sistema inmunitario. Este cambio lleva a la presentación de autoantígenos del SNC a las células T, o a la reacción cruzada de los anticuerpos contra un antígeno autoproteico.

Las células T activadas causan una cascada de cambios, incluyendo la pérdida de la integridad de la barrera hematoencefálica; la activación de citoquinas y otros cambios inflamatorios que conducen al estrés oxidativo; la neurotoxicidad; la apoptosis; la astrogliosis; y la activación microglial. La enfermedad se exacerba por la amplificación de la respuesta inflamatoria y la liberación de autoantígenos de las células dañadas.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico presuntivo se realiza mediante la identificación de cambios compatibles en Resonancia Magnética (RM) y el análisis del líquido cefalorraquídeo, así como descartando causas infecciosas y neoplásicas.

Hallazgos de la exploración física/historia:

La historia clínica es variable. Los signos clínicos pueden ser agudos y rápidamente progresivos, o progresar más gradualmente. Los hallazgos varían mucho según la localización de la inflamación siendo posible la presencia de signos neurológicos focales, multifocales y difusos. La afectación del tronco encefálico puede manifestarse en forma de depresión, disminución de la capacidad mental, ataxia, déficit de los nervios craneales, signos vestibulares y cerebelosos. Las convulsiones, los cambios mentales, los círculos y los déficits visuales son comunes en las lesiones prosencefálicas. Puede haber dolor cervical, hemiparesia, tetraparesia y déficits propioceptivos.

Los signos sistémicos (por ejemplo, fiebre) son raros. La afectación de la retina y el nervio óptico puede causar ceguera, anisocoria, respuestas pupilares a la luz anormales, coriorretinitis granulomatosa y papiledema.

Imágenes avanzadas:

La RM es la modalidad de imagen de elección. La RM tiene una sensibilidad del 94,4% y una especificidad del 95,5% para detectar una lesión cerebral, y una sensibilidad del 86% y una especificidad del 93,1% para clasificar la enfermedad como inflamatoria. Hasta el 24% de los casos pueden tener estudios de RM normales.

Análisis del líquido cefalorraquídeo:

La pleocitosis mononuclear (es decir, monocitos, linfocitos) es el hallazgo más común, aunque también es posible la elevación de otros tipos de células. La concentración de proteínas en el LCR suele estar aumentada, ya sea por la alteración de la barrera hematoencefálica o por la producción intratecal de IgG. En algunos casos, el análisis del LCR es normal. En la electroforesis de proteínas del LCR puede observarse un aumento de las beta y gamma-globulinas.

Biopsia/Necropsia/Histopatología:

El diagnóstico definitivo requiere la histopatología del tejido cerebral o medular afectado. La histopatología se realiza con mayor frecuencia postmortem. Sin embargo, se han descrito escasos procedimientos de biopsia antemortem, incluyendo métodos estereotácticos, ecográficos, endoscópicos, de tomografía computarizada y guiados por resonancia magnética. Estos procedimientos de biopsia se asocian generalmente con una baja mortalidad, una morbilidad moderada y una precisión del 82-100%.

Las lesiones aparecen como infiltrados verticales, perivasculares, diseminados o focales de células mononucleares dentro del parénquima y las meninges. En los casos agudos, las lesiones se distribuyen por igual entre la materia gris y la blanca, mientras que en los casos crónicos predominan las lesiones en la materia blanca. Las lesiones pueden producirse en cualquier parte del SNC. Las lesiones focales son más comunes en la sustancia blanca cerebral.

Otras pruebas:

Según la ubicación geográfica y el historial de viajes de las mascotas se podrán considerar realizar pruebas serológicas y/o PCR para las micosis sistémicas,  borreliosis, leptospirosis, rickettsias, toxoplasmosis, neosporosis y otros agentes para descartar una enfermedad infecciosa del SNC.

Signos clínicos

Los signos dependen de la localización de la lesión. Pueden incluir convulsiones, ceguera (central, del nervio óptico de la retina), déficits de los nervios craneales, alteraciones mentales/desorientación, ataxia, paresia (por ejemplo, hemi-, tetra-, para-), déficits propioceptivos, signos vestibulares y cerebelosos, dolor de cabeza y/o cervical. Las lesiones del cerebro anterior, del tronco cerebral o multifocales son las más frecuentes. La EMG se localiza en la médula espinal en el 8% de los perros afectados. En el caso de la EMG ocular, la ceguera aguda suele ser el único signo clínico. Los signos extraneurales son infrecuentes.

TRATAMIENTO

TERAPIA ESPECÍFICA

Terapia médica

La terapia inmunosupresora es el tratamiento principal, y se han descrito numerosos protocolos. Existe dificultad en la comparación de los estudios de los diferentes por diferentes criterios de inclusión y se carece de estudios clínicos a gran escala que comparen directamente los diferentes protocolos de tratamiento. Los glucocorticoides han sido durante mucho tiempo el pilar del tratamiento, pero a menudo se recomienda el tratamiento con múltiples agentes para aumentar la eficacia y minimizar los efectos secundarios de los glucocorticoides.

Los diferentes protocolos de tratamiento se dirigen a la proliferación de linfocitos, logran una rápida inmunosupresión, tienen una buena penetración en el SNC y producen efectos secundarios mínimos. Otros factores que pueden influir en la selección del fármaco son la experiencia del clínico, el estado clínico del paciente y la economía del cliente.

El tratamiento más utilizado es un glucocorticoide, con o sin arabinósido de citosina y/o ciclosporina.

Glucocorticoides:

Sus efectos dependen de la dosis y tienen múltiples mecanismos de acción. La prednisona es el glucocorticoide más utilizado para la EMG. También se han prescrito metilprednisona, prednisolona y dexametasona. Se han descrito múltiples regímenes de dosificación. Normalmente, la prednisona se inicia con 1-4 mg/kg/día por vía oral durante 4-6 semanas, y luego la dosis se reduce en un 25-50% cada 4-6 semanas hasta que se alcanza la dosis efectiva más baja o se puede suspender el fármaco. A medida que se va reduciendo la dosis, los signos clínicos suelen reaparecer y es necesario volver a aumentar la dosis a la anterior que controlaba adecuadamente los signos clínicos, y/o añadir un agente inmunosupresor adicional.

Otros inmunosupresores

La ciclosporina es el principal fármaco utilizado. Sólo las formulaciones modificadas de ciclosporina (Atopica®, Neoral®) son bien absorbidas por el perro, por lo que no deben utilizarse formulaciones no modificadas (Sandimmune®). Las formulaciones compuestas deben utilizarse con precaución. La ciclosporina se administra 1-2 horas antes o después de una comida para asegurar la máxima absorción. Suele administrarse 3-15 mg/kg PO q 12 horas.35,37

La procarbazina (Matulane®), la lomustina (CeeNU®) y la ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®) penetran bien en el SNC. La procarbazina puede administrarse a 25-50 mg/m2 PO q 24 horas, y la lomustina a 44-88 mg/m2 PO q 6 semanas. La ciclofosfamida puede administrarse a 50 mg/m2 PO q 48 horas durante 8 semanas, y luego en semanas alternas.

Los antimetabolitos interfieren con las vías de síntesis de purinas o pirimidinas. Los que afectan a la síntesis de purinas incluyen el micofenolato mofetilo (CellCept®) y la azatioprina (Imuran®, Azasan®). Los que afectan a la síntesis de pirimidinas son el arabinósido de citosina (Cytosar®) y la leflunomida (Arava®). Normalmente se prefieren los inhibidores de la pirimidina.

• El micofenolato mofetilo es un profármaco que se hidroliza a ácido micofenólico. Inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), lo que conduce a la inhibición selectiva de las células B y T. La dosis es de 10-20 mg/kg PO q 12 hrs. Los efectos adversos son más comunes a la dosis más alta.
• La azatioprina tiene su mayor efecto sobre la inmunidad humoral y requiere de 8 a 12 semanas para lograr el máximo efecto inmunosupresor. Debido al potencial de retraso en la respuesta al tratamiento, se utiliza con menos frecuencia que los otros fármacos. La azatioprina suele administrarse a razón de 2 mg/kg cada 24 horas durante 2 semanas y luego cada 48 horas.
• El arabinósido de citosina (citarabina) tiene una excelente penetración en el SNC. Las concentraciones en estado estable se alcanzan más fácilmente con la administración intravenosa en forma de infusión a velocidad constante (IRC) que con las inyecciones subcutáneas. La citarabina puede administrarse como tratamiento único o repetirse cada 4 semanas. La dosis es de 100-300 mg/m2 IV como IRC durante 8-40 horas, o dividida en 4 inyecciones SC q 12 horas.
• La leflunomida se metaboliza en su forma activa en la mucosa intestinal. Actúa inhibiendo la dihidroorotato deshidrogenasa, bloqueando así la proliferación de células T y B. También tiene una actividad antiviral limitada. La leflunomida suele administrarse a razón de 2-4 mg/kg PO cada 24 horas.31

Radioterapia

La radioterapia se ha utilizado principalmente para la EMG focal junto con los corticosteroides. Puede mejorar el tiempo de supervivencia en comparación con el uso de corticosteroides solos. La radioterapia es generalmente bien tolerada pero se requiere anestesia general. No se han reportado reacciones tempranas o tardías de la radioterapia en los pocos perros estudiados.

TERAPIA DE APOYO

Solo si se producen convulsiones se utilizan fármacos anticonvulsivos. En los pacientes con cambios mentales, suelen preferirse los fármacos menos sedantes (por ejemplo, levetiracetam, zonisamida). Para los pacientes con disfunción vestibular, se pueden utilizar diazepam, meclizina y maropitant para minimizar los síntomas de las náuseas.

El diazepam también ayuda al animal a compensar reduciendo la estimulación del lado normal.

La gabapentina es el fármaco de elección para el manejo del dolor de la columna vertebral, y a menudo sólo se necesita a corto plazo.

La terapia hiperosmolar (por ejemplo, manitol, solución salina hipertónica) está indicada si se produce un edema cerebral y una hernia cerebral. Algunos pacientes requieren importantes cuidados de enfermería cuando están recostados.

SEGUIMIENTO

Se deben realizar exámenes neurológicos seriados para controlar la resolución o la progresión de los signos neurológicos. A menudo persiste algún grado de déficit neurológico, ya sea debido a un tratamiento incompleto o a un daño neurológico permanente. La frecuencia y la gravedad de las convulsiones también se deben vigilar estrechamente. En base a estos exámenes se realizan ajustes de los medicamentos anticonvulsivos y/o inmunosupresores.

Es importante señalar que la resolución de los signos neurológicos no indica necesariamente la resolución de la enfermedad. El 50% de los perros con exámenes neurológicos normales y el 33% de los perros con exámenes neurológicos anormales pueden mostrar un análisis de LCR normal a 1 mes del diagnóstico. La monitorización con RM y anomalías en el LCR suelen ser muy informativas y sensibles para predecir la recaída. Se recomienda repetir la RM y el análisis del LCR 3 meses después del diagnóstico y antes de interrumpir el tratamiento inmunosupresor. La interrupción del tratamiento antes de la resolución de las lesiones de la RM siempre da lugar a una recaída. Un LCR anormal a los 3 meses del diagnóstico también se asocia a un mayor riesgo de recaída.

PRONÓSTICO

El pronóstico se considera generalmente bueno con el tratamiento adecuado. La MUE es mortal si no se trata. Aproximadamente el 44-75% de los perros responden a la terapia. Según diversos estudios, el 26% de los perros con MUE pueden morir a los 7 días del diagnóstico, y hasta el 15% mueren antes de ser tratados. La mayoría de los pacientes requieren terapia de por vida. Sin embargo, algunos pueden alcanzar la remisión y se les puede retirar la medicación. Las recaídas son frecuentes, especialmente cuando la enfermedad se trata de forma incompleta.

El tiempo de supervivencia oscila entre los 14 y los 1063 días. Los indicadores de pronóstico negativo incluyen la presencia de convulsiones, la disminución de la capacidad mental, los signos multifocales, el efecto masa en las imágenes, un recuento bastante elevado de células nucleadas y de neutrófilos en el LCR, y hallazgos anormales en el LCR a los 3 meses del diagnóstico. Los indicadores de pronóstico positivo incluyen los signos focales en el cerebro anterior, la resolución de las lesiones en la RM a los 3 meses del diagnóstico y la supervivencia a los 3 meses del diagnóstico.

En general, se cree que la mejora de la supervivencia está relacionada con la administración de un tratamiento multiagente en comparación con los corticosteroides solos; sin embargo, faltan estudios controlados que comparen diferentes regímenes de tratamiento.

 La epilepsia post-encefalopática (EPE) puede ocurrir tras la remisión de la enfermedad (23% de los perros con MUE), y estos pacientes son más propensos a desarrollar convulsiones resistentes a los fármacos. Los factores de riesgo identificados para el desarrollo de la EPE incluyen la presencia de convulsiones al principio del curso de la enfermedad, y las lesiones por RM dentro del hipocampo.