Lipidosis Hepática

La lipidosis hepática (LH) es una forma de hepatopatía vacuolar en la que se produce una acumulación anormal de lípidos, normalmente triglicéridos, en los hepatocitos. En pacientes que no están clínicamente enfermos la enfermedad suele denominarse esteatosis.

En los gatos con lipidosis hepática, la acumulación de lípidos puede ser lo suficientemente grave como para inhibir la función de los hepatocitos, dando lugar a una inflamación hepática y a un fallo hepático. En estos casos, la enfermedad puede denominarse síndrome de lipidosis hepática o lipidosis hepática felina (LHF). En los perros, la inflamación no suele desarrollarse hasta el punto de provocar un fallo hepático, aunque la acumulación de lípidos puede ser notable

ETIOLOGÍA

La LH puede ocurrir como una condición primaria e idiopática o desarrollarse de forma secundaria a otras enfermedades (más común). Cualquier enfermedad que cause una disminución significativa de la ingesta dietética o de la nutrición celular puede conducir a una LH. Las enfermedades primarias más comunes que suelen estar asociadas a la LH son la diabetes mellitus, obesidad, la hiperlipidemia (schnauzer miniatura), hipotiroidismo (perro), pancreatitis, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), colangitis/colangiohepatitis, hepatotoxicidad, anorexia/inapetencia, inanición/el ayuno y la neoplasia. En un estudio, las afecciones primarias más comunes fueron la enfermedad gastrointestinal (GI), la pancreatitis y la colangitis. La LH se clasificó como idiopática en el 28%⁴de casos

La forma grave de LH, se da con más frecuencia en gatos anoréxicos y obesos. La LHF se caracteriza por una afectación hepática difusa, con más del 50% de los hepatocitos con vacuolas citoplasmáticas de lípidos. Las posibles causas incluyen una propensión a la acumulación de lípidos en los hepatocitos, potencial asociación al mayor contenido en grasa de las dietas carnívoras, una elevada proporción de grasa visceral respecto a la subcutánea, y ciertos aspectos específicos del metabolismo felino.

Aunque la LH es más común en los gatos obesos de mediana edad también puede desarrollarse en cualquier gato inapetente. No se ha reportado una predisposición  por raza o sexo.

FISOPATOLOGÍA

La anorexia conduce a la utilización de las reservas de grasa y esto da lugar a un aumento de los ácidos grasos libres en sangre, y una consecuente acumulación de triglicéridos en el hígado. Los lípidos se acumulan dentro de los hepatocitos más rápido de lo que pueden ser convertidos y secretados como lipoproteínas. A esto le sigue la inflamación de los hepatocitos y el daño en sus membranas. Como consecuencia de la compresión de los hepatocitos agrandados sobre los canalículos biliares se puede producir una colestasis intrahepática.

La fisiopatología exacta de este proceso no se conoce por completo y es probablemente multifactorial. Los mecanismos propuestos incluyen el aumento de la lipólisis periférica debido a la deficiencia de insulina, la malnutrición proteico-calórica, deficiencias de aminoácidos esenciales, el estrés oxidativo, disminución de la capacidad de oxidar la grasa hepática, disminución de la eliminación de lipoproteínas del hígado y errores en la oxidación de los ácidos grasos.

Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) son un factor importante en la distribución de triglicéridos desde el hígado. Los gatos con LH tienen concentraciones plasmáticas aumentadas de VLDL y lipoproteínas de baja densidad (LDL). En los pacientes con LH, la secreción de VLDL está aumentada, el catabolismo de VLDL y LDL disminuye, y los intercambios de lipoproteínas están alterados. Los gatos con LH también tienen concentraciones séricas de ácidos grasos nonesterificados (NEFA) más altas en comparación con los gatos normales. La elevación persistente de NEFA de la grasa periférica puede llevar a la acumulación y almacenamiento de lípidos dentro del hígado.

DIAGNÓSTICO

Hallazgos de la exploración física/historia:

La mayoría de los gatos afectados presentan un historial de inapetencia. El periodo de anorexia suele ser de 2 a 7 días. Es típica la pérdida de peso reciente y rápida (por ejemplo, hasta el 40-60% del peso corporal). Los gatos suelen tener una marcada pérdida muscular, pero conservan las reservas de grasa abdominal e inguinal. Un estudio mostró que 12/15 gatos desarrollaron LH tras 5-7 semanas de ayuno, y tuvieron una reducción del 30-35% del peso corporal¹.

Los gatos afectados pueden mostrar depresión, debilidad, deshidratación, vómitos, diarrea y estreñimiento. En un estudio de 82 gatos afectados, los signos más comunes fueron ictericia importante (56,2%), vómitos (54,6%), anorexia (52,1%) y letargo (50,4%). La encefalopatía hepática (HE) es una complicación poco frecuente⁶. Puede observarse ventroflexión de cabeza y cuello secundaria a la hipopotasemia. Puede producirse ptialismo con náuseas. A la palpación abdominal puede observarse una hepatomegalia no dolorosa, de contornos suaves.

Análisis sanguíneos

En el hemograma puede observarse anemia no regenerativa y un leucograma de estrés. La poiquilocitosis es común y puede producirse por la alteración de los lípidos de la membrana de los glóbulos rojos o por el estrés oxidativo que afecta a la flexibilidad de la membrana celular. Los gatos con LH también pueden tener un mayor riesgo de formación de cuerpos de Heinz.

En el perfil bioquímico, se observan frecuentemente aumentos de ALT, ALP, AST y GGT debido al aumento de la permeabilidad de la membrana hepatocelular. La ALP suele estar muy elevada en comparación con la ALT, la GGT y la AST. En un estudio se observó que el 84% de los gatos con LH tenían elevaciones de ALP; el 61% demostraron elevaciones de GGT². El aumento de la actividad de GGT puede indicar pancreatitis concurrente, colangitis, obstrucción del conducto biliar o neoplasia del árbol pancreático/biliar. La hiperbilirrubinemia secundaria a la colestasis es común. También puede producirse una disminución de urea, hipocolesterolemia, hipocloremia, hipomagnesemia y/o hiperglobulinemia. Puede observarse hipoalbuminemia, aunque en muchos casos la albúmina es normal. Ocasionalmente, los gatos pueden ser hipoglucémicos, pero muchos son inicialmente hiperglucémicos debido a una diabetes mellitus concurrente o a una respuesta al estrés. Pueden producirse elevaciones de la creatin quinasa que reflejan un desgaste muscular. Aproximadamente el 28-31% de los casos aparece hipopotasemia. Puede ocurrir de forma secundaria a la inapetencia, después de la terapia de fluidos, o puede desarrollarse con el síndrome de realimentación. Puede desarrollarse hipofosfatemia y conducir a la hemólisis de los glóbulos rojos. La lipemia es infrecuente. Puede producirse hiperamonemia.

Análisis de ácidos biliares: Suele haber un aumento de ácidos biliares en sangre.

Pruebas de coagulación: Los gatos con LH pueden presentar anomalías en la coagulación. En algunos casos, pueden llegar a tener una deficiencia de vitamina K en menos de 7 días. En un estudio de 45 gatos con enfermedad hepática (incluyendo LH), 44 gatos tenían una anormalidad de al menos un parámetro de coagulación³. Otro estudio de 30 gatos sometidos a biopsia hepática percutánea guiada por ecografía reportó hemorragias menores en 13/30 (43,3%) gatos, y hemorragias mayores en 17/30 (56,7%)⁵. Todos los gatos de este estudio tuvieron una disminución del hematocrito después de la biopsia, con un cambio medio de -6,9%. Las hemorragias mayores eran más probables en gatos diagnosticados con LH. Hay que considerar la evaluación del perfil de coagulación antes de realizar procedimientos potencialmente hemorrágicos, como la aspiración o biopsia hepática, la colocación de un catéter yugular o la colocación de una sonda de alimentación de gran calibre.

Ecografía:

La hepatomegalia es un hallazgo típico. En la ecografía, el hígado es difusamente hiperecoico o contiene lesiones hiperecoicas. El hígado, que normalmente es hipoecoico respecto al bazo, puede ser isoecoico respecto al bazo. Pueden presentarse otras anomalías dependiendo de las enfermedades concurrentes (por ejemplo, pancreatitis, enfermedad inflamatoria intestinal ).

Citología:

Se puede hacer un diagnóstico presuntivo a partir de la citología de muestras de hígado de aspirado con aguja fina (FNA). Los aspirados suelen mostrar vacuolación lipídica hepatocelular, con más del 80% de los hepatocitos muy afectados. Sin embargo, las muestras de FNA son inadecuadas para evaluar las condiciones necroinflamatorias subyacentes (por ejemplo, colangitis). La evaluación citológica de las muestras no siempre se correlaciona con la evaluación histológica

Biopsia/histopatología:

La histopatología hepática puede confirmar el diagnóstico. El paciente debe estar estable antes de la biopsia. Los hallazgos pueden incluir LH microvascular, en el que pueden verse múltiples vacuolas pequeñas llenas de lípidos (más pequeñas que el núcleo) en los hepatocitos o LH macrovascular, en el que se producen grandes vacuolas que desplazan el núcleo del hepatocito a la periferia de la célula, o una mezcla de ambos hallazgos. La LH microvascular secundaria a la diabetes mellitus es común en los perros. La forma mixta es la más común en la LHF.

Cirugía exploratoria/necropsia:

El hígado suele estar agrandado, pálido, de color amarillo tostado y friable.

TRATAMIENTO

El tratamiento se basa en, la corrección de la deshidratación y las alteraciones electrolíticas, el apoyo nutricional y el tratamiento adecuado de cualquier enfermedad subyacente.

Terapia de fluidos: La fluidoterapia intravenosa se establece para corregir la deshidratación y reponer las pérdidas en curso. Se deben evitar los fluidos que contengan dextrosa porque pueden empeorar la depleción de electrolitos y potenciar la acumulación de triglicéridos hepáticos, aunque en pacientes hipoglucémicos podría ser necesaria. También hay que evitar los líquidos que contengan lactato, ya que con la LH puede producirse una disminución del metabolismo hepático del lactato.

Suplemento de electrolitos

Hipopotasemia: Suele ser necesaria la corrección de la hipopotasemia mediante la adición de cloruro de potasio (KCl) a la fluidoterapia. La no corrección de la hipopotasemia es un factor de predicción negativo para la supervivencia. No se debe exceder la suplementación de suplemento de potasio >0,5 mEq/kg/hora

Hipofosfatemia: La hipofosfatemia puede ocurrir en pacientes con LH, o como parte del síndrome de realimentación. El fosfato de potasio puede administrarse a 0,01-0,03 mmol/kg/hora por vía intravenosa. Se deberían monitorizar los niveles de fósforo sérico cada 6 horas y suspender la suplementación cuando los niveles alcancen los 2 mg/dL. Ajustar el suplemento de KCL para tener en cuenta el potasio suministrado a través del fosfato de potasio.

Magnesio (Mg): La suplementación de Mg puede ser necesaria si el Mg sérico es <1,5 mg/dL. La hipomagnesemia puede provocar debilidad, hipocalcemia, hipertensión, convulsiones y arritmias cardíacas. Puede administrarse una infusión de ritmo continuo (IRC) de sulfato de magnesio a 0,5-1,0 mEq/kg/24 horas IV.

Apoyo nutricional

Uno de los componentes más importantes del tratamiento es el apoyo nutricional. La falta de nutrición favorece la lipólisis y la glucogenólisis y contribuye a una distribución desequilibrada de los triglicéridos. Se debe instaurar la alimentación enteral tan pronto como sea posible y alimentar con una dieta bien equilibrada. Evitar la restricción de proteínas a menos que haya signos de encefalopatía hepática. Las dietas de recuperación enlatadas o de cuidados críticos son buenas primeras opciones.

Tubos de alimentación: No se recomienda la alimentación forzada ya que puede provocar aversión a la comida. La mayoría de los pacientes anoréxicos requieren la inserción de una sonda de alimentación. La alimentación por sonda nasoesofágica puede utilizarse al inicio, sin embargo, el tamaño tan pequeño de la sonda sólo permite el uso de dietas líquidas. La opción ideal suelen ser las sondas de esofagostomía, porque se toleran bien, son rápidas de insertar, permiten administrar alimentos enlatados y tienen menos complicaciones que otros tipos (por ejemplo, la sonda de gastrostomía).

Requisitos energéticos: Las necesidades energéticas en reposo (RER) pueden calcularse mediante RER = 60 kcal x Peso Corporal (kg) o RER = 70 x Peso Corporal^0,75 (kg). Inicialmente, se administra el 25% de la RER durante las primeras 24 horas. Si se tolera la alimentación, las calorías pueden aumentarse gradualmente a lo largo de 3-5 días hasta que se alimente el 100% de la RER en 24 horas. Dividir la ingesta total en 4-6 alimentaciones. Alimentar con demasiado volumen o demasiado rápido puede provocar vómitos. La hipopotasemia puede causar hipomotilidad gástrica, lo que aumenta el riesgo de vómitos y neumonía por aspiración. La anorexia prolongada puede reducir el volumen gástrico hasta un 10% del volumen gástrico original, por lo que algunos pacientes requieren alimentaciones más frecuentes y de menor volumen.

Síndrome de realimentación: El síndrome de realimentación es una alteración electrolítica que pone en peligro la vida del paciente y que puede producirse en las 24-48 horas siguientes a la alimentación. El aumento de los niveles de insulina en respuesta a la reintroducción de los alimentos puede hacer que el potasio, el fósforo y el magnesio se introduzcan en las células, con la consiguiente disminución en plasma. El síndrome de realimentación puede evitarse administrando inicialmente una fracción de las necesidades calóricas diaria, controlando los niveles de electrolitos, corrigiendo las alteraciones electrolíticas antes de instituir la alimentación, y proporcionando simultáneamente suplementos de fluidos y electrolitos por vía intravenosa.

 Suplementos vitamínicos: 

Vitamina K: Los gatos con LH pueden tener una deficiencia de vitamina K por falta de ingesta en la dieta, deterioro del ciclo de la vitamina K-epoxidasa, y alteración de la flora bacteriana intestinal. La vitamina K₁ puede administrarse a 0,5-1,5 mg/kg SC, IM q 12 horas durante 3 dosis. Evitar la administración IV. Se debería administrar antes de procedimientos potencialmente invasivos, como la colocación de sondas de alimentación y catéteres yugulares, o la aspiración/biopsia hepática.

Vitaminas B: Muchos gatos con LH tienen una deficiencia de cobalamina (vitamina B12). La cobalamina puede administrarse a 250 µg SC q 7 días. Además, se pueden añadirse vitaminas hidrosolubles (por ejemplo, el complejo de vitamina B) a la terapia de fluidos a razón de 1-2 mL/L de fluidos. Algunos gatos pueden beneficiarse de la administración de suplementos de tiamina a razón de 50-100 mg/cat PO q 24 horas durante 1 semana. Los gatos con deficiencia de tiamina pueden mostrar signos neurológicos que pueden confundirse con la encefalopatía hepática. No es recomendable la tiamina inyectable debido a la posibilidad de una respuesta vasovagal grave posterior.

 Vitamina E: Una vez iniciada la alimentación enteral, puede ser necesaria la administración de suplementos de vitamina E a razón de 10 UI/kg por vía oral cada 24 horas. Hay que tener en cuenta que un exceso de vitamina E puede provocar una lesión oxidativa e interferir con la actividad de la vitamina K.

Tratamiento de apoyo

Tratar adecuadamente cualquier enfermedad subyacente. Los antieméticos están indicados para los vómitos prolongados. Puede considerarse el uso de metoclopramida (1-2 mg/kg CRI IV durante 24 horas), dolasetrón (0,6 mg/kg PO, SC, IV q 24 horas), maropitant (1 mg/kg SC q 24 horas durante <5 días) o clorpromazina (0,5 mg/kg IM q 8 horas).

La SAMe puede tener algunos efectos antiinflamatorios en el hígado; sin embargo, se desconoce si la SAMe mejora las respuestas terapéuticas en los gatos con LH. Puede instituirse la suplementación con SAMe a 20-40 mg/kg PO o a través de una sonda de alimentación q 24 horas.

La L-carnitina puede mejorar la oxidación de los ácidos grasos y la utilización de la glucosa. Este aminoácido es necesario para el transporte de los ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria para su oxidación y su deficiencia puede conducir a una disminución de la función mitocondrial. La suplementación puede ayudar a prevenir la acumulación hepatocelular de ácidos grasos libres. La L-carnitina puede suplementarse con 250-500 mg por gato vía oral o a través de una sonda de alimentación cada 24 horas.

Los estimulantes del apetito no son fiables para facilitar el suministro de apoyo nutricional. Si se utiliza la mirtazapina, ésta debe prescribirse a una dosis inferior a la recomendada habitualmente, ya que la mirtazapina sufre una extracción hepática de primer paso. Ningún estudio ha establecido su eficacia en pacientes con LH.

SEGUIMIENTO Y PRONÓSTICO

Los gatos afectados suelen requerir hospitalización. Se deben monitorizar los electrolitos séricos para detectar evidencias del síndrome de realimentación y para asegurar que las deficiencias se corrigen adecuadamente. Una vez que se corrigen las alteraciones electrolíticas y la deshidratación, se controlan los vómitos prolongados y el gato tolera bien la alimentación por sonda, puede ser dado de alta. Las sondas de esofagostomía o gastrostomía suelen poder manejarse en casa. Las sondas de alimentación suelen dejarse colocadas hasta que el gato consuma las calorías diarias adecuadas por sí mismo, sin necesidad de alimentación por sonda.

El pronóstico de los gatos con LH varía en función de la presencia de trastornos subyacentes, y de si pueden tratarse eficazmente. Algunas enfermedades concurrentes empeoran el pronóstico. Por ejemplo, los gatos con pancreatitis necrotizante aguda concurrente tienen una tasa de supervivencia del 20%. Existen informes de que más del 80% de los gatos con LH se recuperan con el tratamiento adecuado. En un estudio de 71 gatos con HL, la mortalidad global fue del 38%. La edad avanzada, la ataxia, la debilidad, el ptialismo, la hipoproteinemia, la hipoalbuminemia, el aumento de la creatin quinasa, la hipocolesterolemia y la insuficiencia hepática en el momento de la presentación se asocian con tasas de mortalidad más altas. El empeoramiento de la hipoalbuminemia, la hiperamonemia, la hiperbilirrubinemia, las alteraciones electrolíticas, la aparición de derrames cavitarios y la hipotensión durante la hospitalización también se asocian a una mayor mortalidad.

Se debe evitar el uso de fármacos y anestésicos sospechosos de favorecer el LH, como el estanozolol, tetraciclinas, glucocorticoides, bupivacaína, buprenorfina, una anestesia prolongada y cualquier fármaco que pueda ser hepatotóxico.

1.- Biourge VC, Groff JM, Munn RJ, et al: Experimental induction of hepatic lipidosis in cats. Am J Vet Res 1994 Vol 55 (9) pp. 1291-1302

2,. Center SA: Feline Hepatic Lipidosis (FHL). ACVIM 2019

3.- Dircks B, Nolte I, Mischke R: Haemostatic abnormalities in cats with naturally occurring liver diseases. Vet J 2012 Vol 193 (1) pp. 103-108.

4.- Kuzi S, Segev G, Kedar S, et al: Prognostic markers in feline hepatic lipidosis: a retrospective study of 71 cats. Vet Rec 2017 Vol 181 (19) pp. 512

5.- Pavlick M, Webster CRL, Penninck DG: Bleeding risk and complications associated with percutaneous ultrasound-guided liver biopsy in cats. J Feline Med Surg 2019 Vol 21 (6) pp.

6.- Twedt DC: How I Treat Feline Hepatic Lipidosis. WSAVA 2010.