Linfangiectasia intestinal

La linfangiectasia intestinal (LI) es un síndrome caracterizado por la dilatación de los vasos linfáticos y la obstrucción del flujo linfático normal. La disfunción linfática intestinal conduce a la fuga de linfa rica en proteínas hacia el lumen intestinal.

La linfangiectasia es una de las causas más comunes de la enteropatía perdedora de proteínas (PLE) en perros. La linfangiectasia no se ha descrito en el gato.

ETIOLOGÍA

La linfangiectasia puede clasificarse como primaria o secundaria.

La linfangiectasia primaria suele ser de origen idiopático, aunque se ha descrito trastorno congénito poco frecuente en el que la malformación de los vasos linfáticos provoca una obstrucción del flujo linfático.

La linfangiectasia secundaria puede surgir con la infiltración de los linfáticos por un proceso inflamatorio (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal), fibroso, neoplásico (por ejemplo, neoplasia intestinal) o infeccioso. La obstrucción del conducto torácico que impide el flujo linfático, el aumento de la presión hidrostática linfática debido a la trombosis de la vena porta, la pericarditis constrictiva, el derrame pericárdico y la insuficiencia cardíaca congestiva derecha también pueden ser causas subyacentes de la LI.

Se han reportado mayores prevalencias de linfangiectasia en el Yorkshire terrier, el wheaten terrier de pelo suave, el lundehund noruego, el rottweiler y el basenji. La enfermedad es más común en los perros de mediana edad, aunque puede aparecer en perros de cualquier edad. No existe predilección por el sexo, aunque se ha informado de una mayor prevalencia en las hembras en el soft-coated wheaten terrier.

FISIOPATOLOGÍA

La obstrucción del flujo linfático-venoso normal conduce a una alteración del drenaje linfático intestinal. El quilo queda retenido dentro de los conductos linfáticos dilatados y los linfáticos del mesenterio y las paredes intestinales. Los conductos linfáticos dilatados liberan quilo en el lumen intestinal por ruptura o extravasación. Las proteínas plasmáticas, los lípidos y los linfocitos, todos ellos componentes del quilo, pasan posteriormente a las heces.

La pérdida de proteínas puede ser importante e incluye albúmina, globulinas, factores de coagulación, antitrombina y proteínas transportadoras. El hígado puede sintetizar albúmina adicional en respuesta a la pérdida de albúmina, pero llega un momento donde la tasa de pérdida de albúmina acaba superando la tasa de síntesis. La panhipoproteinemia da lugar a una disminución de la presión oncótica del plasma, lo que provoca derrames en cavidades (ej. ascitis, derrame pleural) y edema periférico. También puede producirse una mala absorción de grasas y un agotamiento de vitaminas liposolubles. Secundaria a la pérdida de antitrombina puede desarrollarse una enfermedad tromboembólica. Otras complicaciones potenciales son la hipocalcemia, la hipomagnesemia y la hipocobalaminemia.

DIAGNÓSTICO

Hallazgos del examen físico/historia, signos clínicos:

Las anomalías varían de leves a graves y pueden ser de aparición insidiosa. Los hallazgos atribuidos a la hipoproteinemia suelen ser más graves que los signos gastrointestinales (GI) de forma que, en algunos casos, los signos GI pueden incluso estar ausentes. La hipoproteinemia puede manifestarse como edema periférico, distensión abdominal por ascitis, onda de líquido abdominal palpable y disnea por derrame pleural.

Los signos GI pueden incluir diarrea, esteatorrea, vómitos, anorexia o polifagia, letargo y pérdida de peso. La diarrea suele ser crónica, puede ser intermitente o continua y se clasifica como intestino delgado. En un estudio de 19 perros con linfangiectasia, 15/19 tenían diarrea y 13/19 tenían ascitis². Algunos signos clínicos pueden estar asociados a la causa subyacente (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, neoplasia, insuficiencia cardíaca congestiva derecha).

Hemograma: Puede observarse linfopenia porque el quilo excretado suele contener una alta concentración de linfocitos. En un estudio se produjo linfopenia en 5/19 perros con linfangiectasia². También puede observarse anemia.

Perfil bioquímico: La hipoalbuminemia y la hipoproteinemia son hallazgos característicos de la enfermedad. En un estudio de 19 Yorkshire terriers con linfangiectasia, 10 tenían hipoalbuminemia severa (<15 g/L) en el momento del ingreso¹. Se han reportado con cierta frecuencia, la hipoglobulinemia, hipocolesterolemia, hipocalcemia. La hipocolesterolemia es el resultado de la pérdida de quilo rico en lipoproteínas. La hipocalcemia (total o ionizada) puede producirse como consecuencia de la pérdida de calcio ligado a la albúmina, la hipovitaminosis D, la pérdida fecal (por ejemplo, pérdida de proteínas y ácidos grasos) y la disminución de la capacidad de respuesta de la hormona paratiroidea como consecuencia de la hipomagnesemia. En un estudio, 36/38 perros tenían hipocalcemia total, 5/31 tenían hipocalcemia ionizada y 18/38 perros tenían hipomagnesemia total⁵.

Análisis de la vitamina D: La hipovitaminosis D es una complicación común y puede asociarse a un mal resultado.

Pruebas de folato y cobalamina en suero: La cobalamina sérica y, en algunos casos, los niveles de folato pueden estar disminuidos en pacientes con enteropatía. En un estudio, 26/29 perros con PLE demostraron tener hipocobalaminemia³.

Ecografía: En la ecografía abdominal se puede observar un engrosamiento de la mucosa intestinal, estrías hiperecoicas en la mucosa que representan conductos linfáticos dilatados, derrame peritoneal. En un estudio de perros con linfangiectasia, 8/12 perros sometidos a ecografía tenían anomalías intestinales y 7/12 tenían derrame peritoneal⁴. Aunque las estrías hiperecoicas de la mucosa son comunes en los perros afectados, la ingestión reciente de grasa también puede aumentar la ecogenicidad de la mucosa intestinal en perros sanos. Otros hallazgos pueden incluir linfadenopatía intraabdominal, adherencias y masas representativas de lipogranulomas.

Endoscopia: Pueden observarse conductos linfáticos dilatados que aparecen como prominentes manchas blancas en la superficie de la mucosa. También puede observarse un aspecto granular de la mucosa y una dilatación de las vellosidades. Es importante señalar que las anomalías de la linfangiectasia pueden estar localizadas por debajo de la capa de la mucosa y pueden pasar desapercibidas en la endoscopia. La linfangiectasia también puede ser una enfermedad localizada. Puede estar presente sólo en el yeyuno o el íleon, y puede surgir esporádicamente en todo el intestino, lo que hace que el diagnóstico pueda fácilmente pasar desapercibido en las biopsias endoscópicas.

Necropsia/laparotomía exploratoria: Las anomalías macroscópicas pueden incluir derrame peritoneal, intestino delgado engrosado, canales linfáticos dilatados, linfadenopatía mesentérica, adherencias y lipogranulomas en la superficie serosa intestinal. Los canales linfáticos pueden parecer como una red de canales linfáticos distendidos de color blanco lechoso en el mesenterio. Los lipogranulomas resultantes de la fuga de linfa o de la obstrucción asociada a la linfangitis aparecen como depósitos espumosos y granulares adyacentes a los canales linfáticos.

Biopsia/histopatología: La histopatología confirma el diagnóstico. Las biopsias quirúrgicas de espesor total son más precisas que las biopsias endoscópicas para identificar las lesiones, aunque el diagnóstico también se pueda realizar con múltiples biopsias endoscópicas de alta calidad. Se deberían evaluar las biopsias de tantas localizaciones del tracto intestinal como sea posible para evitar que se pierdan casos de enfermedad localizada. Los pacientes con hipoproteinemia grave tienen un mayor riesgo de retraso en la cicatrización y dehiscencia de la herida, por lo que hay que tener cuidado si se realizan biopsias quirúrgicas de espesor total.

Otras pruebas: Pueden ser necesarios diagnósticos adicionales para identificar etiologías primarias o descartar otras causas de la enfermedad como por ejemplo, análisis de ácidos biliares para valorar el hígado como fuente potencial de hipoalbuminemia y análisis de orina y ratio proteína:creatinina en orina para descartar una nefropatía con pérdida de proteínas. Con la medición de un cortisol sérico basal se puede descartar el hipoadrenocorticismo La radiografía torácica y/o la ecocardiografía ayudan a valorar si hay derrame pleural, o neoplasia subyacente y la sospecha de insuficiencia cardíaca congestiva derecha. También se recomienda la evaluación de parásitos intestinales y patógenos entéricos.

TRATAMIENTO

Los pacientes con hipoalbuminemia marcada requieren una terapia para tratar los niveles bajos de albúmina.

Si la ascitis o el líquido pleural interfieren con la respiración o causan molestias, puede ser necesario el drenaje manual. A menos que se instaure un tratamiento eficaz y específico para la causa subyacente, el líquido de la cavidad corporal puede reaparecer rápidamente después del drenaje. El drenaje repetido de la cavidad corporal predispone al paciente a la deshidratación y a la hipovolemia por la pérdida excesiva de líquidos. También puede producirse una infección iatrogénica.

En caso de derrames graves pueden probarse los diuréticos, aunque algunos autores informan de una eficacia escasa. Se puede considerar la espironolactona a 2 mg/kg PO q 8-12 horas y/o furosemida a 1-2 mg/kg PO, SC q 8-12 horas. La terapia combinada puede ser más eficaz que el uso de un solo diurético. La deshidratación es una posible complicación

Con el fin de disminuir la pérdida de proteínas se necesita una terapia antiinflamatoria o inmunosupresora. Los corticosteroides son los fármacos de elección inicial. La prednisolona/prednisona puede administrarse a razón de 1 mg/kg/día PO para disminuir la inflamación mucosa y perilinfática, así como la asociada a los lipogranulomas. La dosis máxima recomendada para perros grandes es de 60 mg/día. La respuesta suele observarse en 1-2 semanas. Después de 2-4 semanas, la dosis se reduce en incrementos de 2-4 semanas hasta la dosis efectiva más baja, que suele ser de 0,5-1 mg/kg PO q 48 horas. En algunos pacientes, un esteroide inyectable (por ejemplo, dexametasona) puede producir una mejor respuesta debido a la mala absorción de los medicamentos orales.

La budesonida es una alternativa a la prednisona que puede inducir menos efectos secundarios. Las dosis usadas varían. Las dosis recomendadas son 1 mg PO a las 24 horas para perros de 3-7 kg; 2 mg PO a las 24 horas para perros de 7,1-15 kg; 3 mg PO a las 24 horas para perros de 15,1-30 kg; y 5 mg PO a las 24 horas para perros de más de 30 kg. Un régimen de dosis alternativo es de 1, 2 y 3 mg PO a las 24 horas para perros pequeños, medianos y grandes, respectivamente. La eficacia y la superioridad sobre otros corticosteroides siguen sin estar claras.

Pueden considerarse otros medicamentos inmunosupresores para los pacientes que no responden a los corticosteroides. La combinación de azatioprina con prednisona puede lograr una mejor respuesta que la prednisona sola. La dosis recomendada es de 2 mg/kg PO q 24 hrs durante 14 días, luego 1-2 mg/kg PO q 48 hrs. La azatioprina no se recomienda en perros con pancreatitis. La ciclosporina a 5 mg/kg PO q 24 hrs es una opción alternativa. El clorambucil a 4 mg/m2 PO q 24-48 h durante 14 días, y luego PO q 48 h combinado con prednisona puede ser beneficioso para algunos pacientes.

Terapia dietética

Una dieta restringida en grasas, de altas calorías y de fácil digestión (por ejemplo, dietas GI bajas en grasas) puede ser beneficiosa. La absorción de triglicéridos de cadena larga en la dieta es un estímulo para el flujo linfático. La restricción de la grasa dietética ayuda a disminuir el flujo linfático, la distensión linfática y la tasa de pérdida de proteínas entéricas. La dieta debe contener <20% de calorías de grasa en cuanto a la energía metabolizable (EM) y una proteína de alta calidad.

Hay que tener en cuenta que ya no se recomiendan los suplementos de triglicéridos de cadena media (TCM). Los TCM pueden empeorar la diarrea, y no se ha demostrado ninguna evidencia que apoye su eficacia para la linfangiectasia.

Ya que la deficiencia de cobalamina es común, y puede llevar a la atrofia de la mucosa intestinal y obstaculizar su regeneración, pueden administrarse suplementos de cobalamina de 250 µg para perros pequeños, 500 µg para perros medianos y 1000 µg para perros grandes por vía oral cada 7 días durante 6 semanas. Las inyecciones se reducen a semanas alternas durante 6 semanas y luego se administran mensualmente. Puede considerarse la cobalamina oral si la absorción intestinal no está afectada por la linfangiectasia y las enfermedades subyacentes.

Aunque es poco frecuente, se recomienda la administración de suplementos de folato si las concentraciones séricas son bajas. También puede ser necesario administrar suplementos de calcio en perros con un nivel bajo de calcio total e ionizado. La hipomagnesemia concurrente también puede requerir tratamiento.

Los pacientes con antitrombina III baja corren el riesgo de sufrir hipercoagulabilidad y podrá ser necesario el tratamiento con un inhibidor de la agregación plaquetaria. Se puede considerar la posibilidad de administrar aspirina a 0,5 mg/kg PO q 12 horas o bisulfato de clopidogrel a 3-5 mg/kg PO q 24 horas.4,17

SEGUIMIENTO Y PRONÓSTICO

 Los exámenes físicos repetidos, la evaluación del peso y la medición de las proteínas séricas se utilizan para supervisar a los pacientes con linfangiectasia. El éxito del tratamiento puede valorarse por la resolución de los signos clínicos y la mejora de los valores de laboratorio anormales.

El pronóstico de la linfangiectasia varía en función de la gravedad. Algunos pacientes pueden ser tratados con éxito sólo con terapia dietética, mientras que otros no responden a la dieta ni a los medicamentos. Puede producirse una remisión de varios meses a años; sin embargo, muchos perros acaban sucumbiendo a la desnutrición grave, a los derrames intratables y a la diarrea crónica.

1. Bota D, Hernandez J: Protein Losing Enteropathy in Yorkshire Terrier - Retrospective Study of 19 Dogs. 21st ECVIM-CA Congress 2011.
2. Duarte R, Artacho NS, Hage NK, et al: Protein-Losing Enteropathy Syndrome Associated with Lymphangiectasia in Dogs. World Small Animal Veterinary Association Congress Proceedings 2016.
3. Equilino M, Theodoloz V, Doherr M, et al: Biochemical Markers and Survival in Dogs with Protein-Losing Enteropathy. ACVIM 2011.
4. Kull PA, Hess RS, Craig LE, et al: Clinical, clinicopathologic, radiographic, and ultrasonographic characteristics of intestinal lymphangiectasia in dogs: 17 cases (1996-1998). J Am Vet Med Assoc 2001 Vol 219 (2) pp. 197-202.
5. Schmitz SS, Bommer N, Mellanby R, et al: Retrospective Analysis of Dogs with Inflammatory Protein-Losing Enteropathy Reveals That Second-Line Immunosuppression is Only Necessary in 1/3 of Cases and Treatment Requirements or Outcome Cannot Be Predicted by Routine Clinicopathological Data. ECVIM-CA 2018.