Hipoadrenocorticismo (enfermedad de Addison)

La glándula suprarrenal está compuesta por la corteza externa y la médula interna. La corteza suprarrenal es responsable de la producción de hormonas esteroides. La corteza suprarrenal está dividida en tres capas: la zona glomerulosa que produce aldosterona (el principal mineralocorticoide); la zona fasciculata que produce glucocorticoides; y la zona reticularis interna que produce hormonas sexuales. La médula suprarrenal es responsable de la síntesis de catecolaminas.

Los glucocorticoides y los mineralocorticoides tienen diversas funciones en el organismo. Los glucocorticoides estimulan la gluconeogénesis y la glucogénesis hepáticas; potencian el catabolismo de las grasas y las proteínas; mantienen la reactividad vascular a las catecolaminas; mantienen la presión arterial; y participan en muchas reacciones metabólicas. Los mineralocorticoides son esenciales para equilibrar el sodio y el potasio en el organismo mediante el aumento la absorción de sodio y la secreción de potasio en los riñones, las glándulas sudoríparas, las glándulas salivales y las células epiteliales intestinales.

El hipoadrenocorticismo (enfermedad de Addison) se produce cuando las glándulas suprarrenales no segregan cantidades suficientes de mineralocorticoides y/o glucocorticoides para mantener una función clínica normal. Debe perderse más del 85% de la reserva de la glándula suprarrenal antes de que se observen signos clínicos de hipoadrenocorticismo; por lo tanto, en los pacientes clínicos la enfermedad suprarrenal bilateral ya está presente

En los perros se dan dos formas de hipoadrenocorticismo. El hipoadrenocorticismo típico, donde hay deficiencia de tanto glucocorticoides como mineralocorticoides, y el hipoadrenocorticismo atípico donde existe deficiencia en la producción de glucocorticoides, pero se preserva la producción de mineralocorticoides y cursa con concentraciones normales de sodio y potasio. En un estudio de 46 perros con hipoadrenocorticismo, 11 se clasificaron como deficientes de glucocorticoides y no tenían hiponatremia ni hiperpotasemia. Un estudio mostró que algunos pacientes con hipoadrenocorticismo y concentraciones normales de sodio y potasio seguían teniendo niveles de aldosterona disminuidos.

Es probable que ambas formas de hipoadrenocorticismo (típico y atípico) se den también en los gatos, pero no están bien descritas. El hipoadrenocorticismo en gatos es un trastorno endocrino poco frecuente. Se han descrito aproximadamente 40 casos en la literatura. La mayoría de los gatos son de mediana edad, aunque la enfermedad se ha descrito en algunos gatos jóvenes (1-3 años). No se ha observado ninguna predisposición por sexo o raza. Se ha publicado un único caso de hipoadrenocorticismo atípico secundario a hipofisitis en el gato.

ETIOLOGÍA

Hipoadrenocorticismo primario: Se cree que la causa principal es insuficiencia suprarrenal primaria por destrucción inmunomediada de la corteza suprarrenal. Otras posibles causas son la necrosis adrenocortical inducida por mitotano; el tratamiento con trilostano; la adrenalectomía bilateral; o la enfermedad suprarrenal bilateral (por ejemplo, infarto, traumatismo, hemorragia, infiltración por neoplasia, etc.). En ocasiones, los animales presentan una destrucción muy localizada de la zona fasciculata y no experimentan anomalías electrolíticas (es decir, enfermedad primaria atípica). En gatos se ha reportado hipoadrenocorticismo iatrogénico por retirada rápida de corticosteroides.

Hipoadrenocorticismo secundario: El hipoadrenocorticismo secundario es mucho menos frecuente y puede producirse por un fallo en la retroalimentación del eje suprarrenal por la disminución de la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) por parte del hipotálamo y/o por la disminución de la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por parte de la hipófisis debido normalmente a lesiones en lugares distintos a la glándula suprarrenal. La disminución de la secreción puede producirse por una inflamación, un traumatismo, una neoplasia o anomalías congénitas. El hipoadrenocorticismo secundario también puede producirse de forma iatrogénica por la retirada rápida de dosis elevadas o de esteroides exógenos a largo plazo.

El hipoadrenocorticismo primario tiene una base genética en varias razas de perros como el caniche estándar, el perro de aguas portugués, el labrador retriever, el bearded collie. Los estudios de genética molecular en varias razas predispuestas han identificado algunos genes de respuesta inmunitaria que pueden estar implicados en el desencadenamiento de la enfermedad. Las razas con mayor riesgo de hipoadrenocorticismo son el caniche estándar, el West Highland white terrier, el soft-coated wheaten terrier, el rottweiler, el gran danés, el bearded collie, el perro de aguas portugués, el labrador retriever, el leonburger, el mastín del pirineo, el pomerania, el cairn terrier, el cocker spaniel americano y el duck tolling retriever de Nueva Escocia.

Más del 80% de los perros con hipoadrenocorticismo tienen ≤7 años de edad, y el 70% son hembras. Sin embargo, es importante señalar que el hipoadrenocorticismo puede darse en una perra de cualquier raza.

DIAGNÓSTICO

Hallazgos del examen físico/Historia. Signos clínicos:

El hipoadrenocorticismo puede manifestarse como una crisis addisoniana aguda o como una forma crónica e intermitente de la enfermedad con altibajos. La historia clínica puede revelar la reaparición de los signos clínicos después de una respuesta positiva anterior a esteroides.

Los pacientes con una crisis adrenocortical aguda se presentan en un estado de shock hipovolémico y puede ser un acontecimiento devastador. Los posibles signos clínicos y anomalías físicas incluyen anorexia, letargo, debilidad, colapso, temblores, depresión mental, disfagia por debilidad muscular, vómitos, diarrea, poliuria, polidipsia, dolor abdominal, deshidratación, melena, pulsos débiles, tiempo de relleno capilar prolongado, bradicardia, arritmias cardíacas, hematoquecia, hipotermia y shock hipovolémico. En gatos, lo signos gastrointestinales del hipoadrenocorticismo se manifiestan más comúnmente como anorexia en lugar de los vómitos y la diarrea que suelen mostrar los perros afectados.

Los pacientes con hipoadrenocorticismo atípico son menos propensos a desarrollar una crisis, ya que no presentan anomalías electrolíticas.

La pérdida de pelo es un hallazgo infrecuente y se asocia con mayor frecuencia al hipoadrenocorticismo secundario. En algunos perros se ha descrito una enteropatía con pérdida de proteínas.

Hemograma:

La ausencia de un leucograma de estrés por falta de secreción de glucocorticoides y la presencia de linfocitosis y eosinofilia en un paciente enfermo hace sospechar un hipoadrenocorticismo. También puede haber una anemia leve no regenerativa.

Bioquímica sérica

Las anomalías más clásicas son la hiponatremia, la hipocloremia y la hiperpotasemia por déficit de aldosterona. El sodio es típicamente <135 mEq/L, y el potasio es usualmente >5.5 mEq/L. La relación sodio:potasio es a menudo <27:1. La presencia de una relación sodio:potasio <27:1 tiene aproximadamente 93% de sensibilidad y 96% de especificidad para el diagnóstico de hipoadrenocorticismo primario. Es importante recordar que los pacientes con hipoadrenocorticismo atípico o secundario no tienen hiponatremia o hiperpotasemia. Algunos pacientes con electrolitos normales en el momento de la presentación pueden desarrollar anomalías electrolíticas más adelante en el curso de la enfermedad. En un estudio de perros con hipoadrenocorticismo atípico, 5/35 desarrollaron alteraciones electrolíticas entre 2 y 51 meses después del diagnóstico.

Otras anomalías bioquímicas pueden incluir hipoglucemia, hipercalcemia, acidosis metabólica, hipoalbuminemia, hipocolesterolemia y azotemia. En un estudio, los perros con hipoadrenocorticismo atípico eran más propensos a tener hipoalbuminemia o hipocolesterolemia que los perros con hipoadrenocorticismo primario clásico. En otro estudio de pacientes con hipoadrenocorticismo atípico, la hipoalbuminemia y la hipocolesterolemia fueron las anomalías bioquímicas más comunes.

En aproximadamente el 30% de los perros afectados se observa hipercalcemia, sin embargo, cuando se tienen en cuenta los niveles de calcio total e ionizado, hasta el 56% son hipercalcémicos. Los pacientes con hipercalcemia debida al hipoadrenocorticismo suelen tener concentraciones normales de hormona paratiroidea (PTH), proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) y 1,25 dihidroxivitamina D.

Análisis de orina:

La gravedad específica suele ser baja por el lavado medular y la disminución del flujo sanguíneo medular.

Radiografía/Ecografía:

En las radiografías torácicas puede observarse microcardia y una disminución del tamaño de los vasos pulmonares y de la vena cava caudal. En la ecografía abdominal pueden visualizarse glándulas suprarrenales pequeñas, aplanadas e isoecoicas.

Electrocardiografía (ECG):

Puede producirse bradicardia y cambios en el ECG consistentes con la hiperpotasemia, dependiendo de la gravedad de la misma. Las anomalías incluyen un pico de la onda T (onda T en punta); acortamiento del intervalo QT; prolongación del complejo QRS; disminución de la amplitud de la onda P; prolongación del intervalo PR; y ausencia de ondas P o parada sinoauricular (en casos graves).

Prueba de estimulación con ACTH:

La prueba de estimulación con ACTH se utiliza para confirmar el diagnóstico. En hipoadrenocorticismo el nivel de cortisol basal es bajo y la respuesta a la ACTH está ausente o es subnormal. En España generalmente se utiliza Nuvacthen depot® Actualmente se recomienda utilizar una dosis de 5 µg/kg ya que es una dosis inferior a lo anteriormente usado y que consigue también la máxima estimulación de la corteza adrenal. Las muestras de cortisol se toman antes y 1 hora tras la administración de ACTH. La prueba de respuesta a la ACTH no diferencia entre el hipoadrenocorticismo primario y el secundario; sin embargo, si están presentes las alteraciones clásicas del sodio y el potasio, el trastorno puede considerarse primario.

En los gatos, la respuesta máxima a la ACTH exógena es más rápida y no dura tanto en comparación con los perros, por lo que el protocolo para la prueba de estimulación de ACTH es diferente. Se obtiene una muestra de cortisol basal y, a continuación, se administran 125 µg de cosintropina (Cortrosyn) por vía IM o IV. Los niveles de cortisol tras la inyección se miden a los 30 y 60 minutos. En hipoadrenocorticismo las concentraciones de cortisol antes y después de la ACTH deben ser <2 µg/dL.

Niveles de cortisol basal:

Los niveles de cortisol basal por sí solos pueden utilizarse para descartar el hipoadrenocorticismo, pero no pueden establecer un diagnóstico. Unos valores basales de cortisol >2 ug/dl prácticamente descartan la enfermedad. Un cortisol basal bajo (<1 ug/dl) no es suficiente para confirmar el diagnóstico de hipoadrenocorticismo ya que algunos animales con enfermedades no adrenales tienen concentraciones bajas de cortisol basal, pero estimulan de forma normal a la administración de ACTH. Por tanto, podemos usar el cortisol basal para descartar Addison (si >2 ug/dl), pero no para confirmar Addison, aunque la concentración de cortisol sea baja (<1 ug/dl).

Ratio cortisol/creatinina en orina (UCCR):

En un estudio preliminar, los perros con hipoadrenocorticismo tenían valores de UCCR de 0 a 1, y un UCCR <3 era 100% sensible y 100% específico para la enfermedad. Se necesitan más información para determinar si el UCCR es una buena prueba de detección del hipoadrenocorticismo.

Niveles de ACTH en plasma:

Pueden medirse los niveles de ACTH endógena en plasma para diferenciar entre el hipoadrenocorticismo primario y el secundario. Los niveles plasmáticos de ACTH están elevados en la enfermedad primaria y bajos en el hipoadrenocorticismo secundario. Además, la relación cortisol:ACTH  es menor (<0,2) en los perros con hipoadrenocorticismo en comparación con los perros sanos (<0,8) y los perros con enfermedades no suprarrenales. Sin embargo, puede haber solapamiento entre estos grupos.

Otras pruebas:

1) La función tiroidea puede estar alterada por el hipoadrenocorticismo, con niveles de T4 normales a bajos y niveles de TSH normales a altos. La interpretación de los resultados de las pruebas tiroideas debe hacerse con precaución hasta 4 meses después de la regulación del hipoadrenocorticismo.

2) Los niveles de aldosterona basales y post-ACTH suelen ser bajos o indetectables, pero los resultados pueden ser difíciles de interpretar. La medición de la aldosterona no es una herramienta muy buena para diferenciar el hipoadrenocorticismo primario del secundario, a menos que los niveles de aldosterona sean repetidamente normales (lo más probable es que sea secundario). Cuando los valores de electrolitos son equívocos y el nivel de aldosterona es normal, el perro no es insuficiente de mineralocorticoides. Un nivel bajo de aldosterona en presencia de electrolitos normales no justifica la instauración de un suplemento de mineralocorticoides.

3) La renina plasmática puede ayudar a diferenciar el hipoadrenocorticismo, niveles altos se debería considerar como primario y niveles normales como secundario.

4) Puede calcularse la ratio aldosterona:renina (ARR). Lo normal es >0,1 para los perros. Los perros con hipoadrenocorticismo primario suelen tener un ARR <0,05-0,08. La ARR es normal con hipoadrenocorticismo secundario.

TRATAMIENTO

Terapia de la crisis adrenocortical aguda

La insuficiencia adrenocortical aguda (crisis Addisoniana) es una emergencia potencialmente letal que requiere intervención inmediata. Tras tomar muestras de suero y orina, se debe comenzar el tratamiento con sueroterapia, mientras se realiza el test de estimulación con ACTH para confirmar el diagnóstico

La fluidoterapia es una de las piedras angulares de la terapia de la crisis adrenocortical aguda ya que proporciona restauración del volumen plasmático y corrige la deshidratación y las anomalías electrolíticas. Normalmente NaCl al 0,9% es el líquido de elección. La cantidad de líquido a administrar se basa en las necesidades de mantenimiento, las pérdidas en curso y los requisitos para corregir la deshidratación. Como norma general se puede iniciar  a 20-40 ml/kg/hora durante una o dos horas. Durante las siguientes 24 horas, se debe administrar 60 ml/kg de suero salino. La sueroterapia se mantiene hasta que la hidratación, los electrolitos y la azotemia se normalizan, normalmente tras 2 ó 3 días de hospitalización.

Es imprescindible controlar los electrolitos durante la fluidoterapia. La hiponatremia debe corregirse gradualmente, y el sodio sérico no debe aumentar más de 8-12 mEq/L/día. Una corrección rápida de la hiponatremia podría dar lugar a signos neurológicos. Por eso, en la mayoría de los casos se prefieren las soluciones electrolíticas isotónicas y equilibradas a base de sodio (por ejemplo, solución de Ringer lactato).

En la actualidad no disponemos de un mineralocorticoide parenteral de acción rápida para corregir la hiperpotasemia, no obstante la administración de suero y glucocorticoides corregirá las complicaciones potencialmente más letales (hiperpotasemia, hipovolemia, hipotensión, etc).  La hiperpotasemia se corrige a menudo sólo con fluidoterapia, tanto por dilución simple como por mejoría de la perfusión renal y de la filtración glomerular. En la mayoría de los perros con hipoadrenocorticismo, la administración rápida de líquidos intravenosos es suficiente para disminuir la concentración de potasio sérico en 1 ó 2 horas. 

Sin embargo, si la toxicidad miocárdica por hiperpotasemia es potencialmente letal, y en casos graves se utiliza insulina regular intravenosa (0.25-0.5 u/kg) y glucosa (2-3 gramos por unidad de insulina administrada) para disminuir la concentración de potasio. La mitad de la glucosa se administra en forma de bolo y el resto en el suero intravenoso durante 6-8 horas. En estos casos debemos monitorizar la hipoglucemia, ya que el hipoadrenocorticismo les hace extremadamente sensibles a la acción hipoglucemiante de la insulina.

También puede estar indicada la terapia para la hipercalcemia o la hipoglucemia. La hipercalcemia más grave puede requerir una terapia adicional, como gluconato de calcio al 10%, insulina regular con dextrosa o bicarbonato de sodio. La hipoglucemia leve o moderada es relativamente frecuente en perros con hipoadrenocorticismo y se puede tratar agregando dextrosa a la solución salina hasta alcanzar una concentración de 2.5-5% de dextrosa. La hipoglucemia grave sintomática se debe tratar con una dosis intravenosa lenta de 0.5-1.0 ml/kg de dextrosa al 50%, seguido de una infusión de dextrosa al 2.5-5% para mantener la normoglucemia.

La acidosis metabólica también suele corregirse con fluidoterapia. Sin embargo, si la acidosis persiste y es grave (pH<7.15), puede considerarse la terapia con bicarbonato. La dosis total se puede calcular mediante la siguiente fórmula: déficit en mEql/L: peso corporal en kg x 0.5 x déficit de base. Una cuarta parte de la dosis de bicarbonato calculada se administra con el suero durante las primeras 6-8 horas y entonces se reevalúa el estado ácidobase.

También se instaura una terapia con glucocorticoides.

Se recomiendan glucocorticoides de acción rápida, como el succinato sódico de hidrocortisona (10 mg/kg IV q 3-6 horas o como infusión de ritmo continuo a 0,5 mg/kg/hora IV); succinato sódico de prednisolona (5 mg/kg IV q 3-6 horas); o fosfato sódico de dexametasona (0. 03-0,625 mg/kg IV q 12 h). Si el animal no presenta vómitos, puede iniciarse la prednisona oral a 0,5 mg/kg PO q 12 h, y reducirse a 0,25 mg/kg PO q 12 h en 24-48 h. Una vez que el paciente ha mejorado y se ha estabilizado, se puede implementar un tratamiento de mantenimiento crónico. Es importante recordar que no se debe administrar prednisona/prednisolona antes de la medición del nivel de cortisol basal o de la realización de la prueba de respuesta a la ACTH, porque tienen una reacción cruzada con el ensayo de cortisol. Igualmente, la dexametasona, ya que, aunque no tiene reacción cruzada, puede suprimir la respuesta a la ACTH.

Terapia de mantenimiento crónico

La mayoría de los perros con hipoadrenocorticismo presentan una enfermedad progresiva crónica y no requieren hospitalización. El tratamiento de mantenimiento consiste en una suplementación de mineralocorticoides de por vida, generalmente unida a una terapia de reposición de glucocorticoides. La respuesta al tratamiento es excelente en la mayoría de los casos

Las opciones en la suplementación con mineralocorticoides son las siguientes

1) El acetato de fludrocortisona (Florinef®) es un esteroide adrenocortical oral con efectos mineralocorticoides y algunos glucocorticoides. Florinef puede iniciarse a 0,01 mg/kg PO q 12 hrs o 0,02 mg/kg PO q 24 hrs. La dosis diaria es ajustada en función de la respuesta clínica y la determinación de urea y electrolitos (sodio y potasio). Inicialmente, se monitorizan los electrolitos semanalmente hasta que se estabilicen dentro del rango normal. Posteriormente, durante los siguientes 3 a 6 meses, deben realizarse revisiones mensuales; luego se realizarán controles semestrales. La mayoría de los perros necesitan finalmente de 0.02 a 0.03 mg/kg/día. Los efectos adversos (poliuria y polidipsia) o un control inadecuado de la enfermedad a pesar de las dosis normales o elevadas pueden hacer necesario un cambio de la fludrocortisona a DOCP.

2) El pivalato de desoxicorticosterona (DOCP, Percorten ®, Zycortal®) es un suplemento mineralocorticoide alternativo. El DOCP se administra a razón de 2,2 mg/kg IM, SC q 25-30 días. La cantidad y el intervalo de dosificación deben ajustarse a menudo para mantener niveles normales de sodio y potasio. Si las concentraciones de electrolitos son normales a los 14 y 28 días después de la inyección, entonces la dosis puede disminuirse en un 10% q 25-28 días hasta que se documente hiponatremia o hiperpotasemia en los días 25-28. Si se observan anomalías electrolíticas, volver a la última dosis de DOCP que las mantuvo dentro del rango normal. En algunos pacientes pueden ser eficaces unas dosis iniciales de <2,2 mg/kg de DOCP para controlar las alteraciones electrolíticas. Una vez estabilizados los electrolitos, se deberían medir sus niveles en sangre justo antes de cada inyección y la dosis y frecuencia de la administración de DOCP se ajustará hasta la dosis mínima efectiva. Aunque la mayoría de los perros requieren el medicamento en intervalos de 3 a 4 semanas, unos pocos necesitan inyecciones cada dos semanas. Este protocolo controla satisfactoriamente a la mayoría de los perros y no presenta efectos adversos.

El tratamiento con glucocorticoides es necesario para los pacientes con hipoadrenocorticismo secundario y para aquellos pacientes con enfermedad primaria tratados con DOCP (100%) y fludrocortisona (aproximadamente 50%). Las opciones son las siguientes

1) La prednisona puede iniciarse con 0,05-0,1 mg/kg/día PO dividida q 12 hrs inicialmente. Esta cantidad representa una dosis fisiológica, no farmacológica. El perro grande medio recibe 2,5 mg de prednisona al día; un perro mediano, 1,25 mg/día; y un perro pequeño, 0,25-0,5 mg/día.

2) La hidrocortisona puede administrarse a razón de 0,5-1,0 mg/kg PO cada 24 horas o dividida cada 12 horas.

3) Puede considerarse la posibilidad de administrar metilprednisolona a razón de 0,2 mg/kg PO cada 12-24 horas.

Debido a que la fludrocortisona tiene cierta actividad glucocorticoide, en la mitad de los perros se puede disminuir la dosis de glucocorticoide progresivamente hasta interrumpirlo indefinidamente. No obstante, se recomienda administrar glucocorticoides durante períodos de estrés (viajes, etc)

El tratamiento a largo plazo de los gatos con hipoadrenocorticismo también implica la administración de suplementos de glucocorticoides y mineralocorticoides. Para el tratamiento con glucocorticoides puede utilizarse prednisolona oral a 0,5-2 mg/gato/día. Si es necesario, puede administrarse mensualmente acetato de metilprednisolona inyectable en gatos que no acepten la medicación oral. Para la suplementación con mineralocorticoides, puede usarse fludrocortisona a 0,02 mg/kg PO q 24 horas o 0,1 mg/gato PO q 24 horas. El pivalato de desoxicorticosterona (DOCP) es una alternativa a la administración diaria de fludrocortisona y puede dosificarse a 2,2 mg/kg SC, IM cada 25 días.2,5,15

MONITORIZACIÓN

La monitorización de los suplementos de glucocorticoides se basa en la respuesta al tratamiento. Los propietarios deben vigilar a su mascota en casa para ver si hay una disminución del apetito, del consumo de agua, debilidad, temblores, letargo, vómitos y diarrea, lo que puede indicar que puede ser necesario aumentar la dosis de glucocorticoides. En los casos en los que los glucocorticoides se han reducido e incluso suspendido con el tiempo, pueden ser necesarios de nuevo durante períodos de estrés. En estos últimos pacientes, es habitual que se mantenga un suministro de glucocorticoides en casa por si surge la necesidad. En algunos perros que reciben DOCP puede no ser recomendable la retirada de los glucocorticoides.

Aunque las pruebas de estimulación de ACTH no son necesarias para monitorizar el hipoadrenocorticismo, las pruebas recientes han demostrado que la medición de los niveles de ACTH endógena puede ayudar a optimizar el tratamiento con glucocorticoides, especialmente en perros con hipoadrenocorticismo primario y signos clínicos ambiguos. Cuando los niveles de ACTH son indetectables, se puede reducir la dosis de glucocorticoides

PRONÓSTICO

En general, el pronóstico para perros con hipoadrenocorticismo tratados con el aporte hormonal adecuado, es excelente, aunque la estabilización puede llevar meses (mediana de 14) y requerir pruebas de laboratorio repetidas. El tiempo medio de supervivencia de estos perros es aproximadamente de 5 años y esto no se ve afectado por el tipo de mineralocorticoide, la causa del hipoadrenocorticismo o la edad, sexo o raza del perro. La mayoría de estos perros viven una vida normal y fallecen por causas no relacionadas con la enfermedad de Addison. Un factor limitante para los perros grandes es el gasto de la suplementación con mineralocorticoides. El tratamiento es de por vida.

Los signos clínicos de los gatos con hipoadrenocorticismo deberían mejorar con el tratamiento , pero los gatos suelen necesitar más tiempo para mostrar una respuesta clínica en comparación con los perros. Algunos gatos pueden necesitar inyecciones de DOCP con menos frecuencia que cada 25 días. Con el tratamiento adecuado, el pronóstico de los gatos con hipoadrenocorticismo es bueno (a menos que esté causado por una neoplasia subyacente)