Ehrlichiosis Monocítica Canina
La ehrlichiosis monocítica canina (EMC) está causada por Ehrlichia canis, una pequeña bacteria intracelular obligada del orden de las Rickettsiales. La enfermedad es rara en los gatos.
ETIOLOGÍA Y TRASNMISIÓN
E. canis es un coco Gram-negativo, transmitida por vectores, que suele residir en agregados intracitoplasmáticos en monocitos y macrófagos. El vector principal es la garrapata Rhipicephalus sanguineus (garrapata marrón del perro). Se han notificado infecciones en todo el mundo.
E. canis se transmite al perro cuando la garrapata lo muerde para ingerir sangre. Las garrapatas adquieren el organismo al alimentarse de huéspedes con rickettsias y son capaces de transmitirlo durante al menos 155 días después de haberlo ingerido. El periodo de incubación en el perro es de aproximadamente 1-3 semanas.
FISIOPATOLOGÍA
La EMC se divide en las fases aguda, subclínica y crónica de la enfermedad.
Fase aguda
Durante la fase aguda, E. canis se multiplica en los macrófagos y se disemina por todo el cuerpo. Al extenderse al hígado, el bazo y los ganglios linfáticos, suele producirse organomegalia. El endotelio vascular también se ve afectado, lo que puede dar lugar a una vasculitis. Los signos clínicos en la fase aguda de la enfermedad suelen durar entre 2 y 4 semanas. Los signos pueden ser persistentes, transitorios o subclínicos. Los pacientes normalmente se recuperan de la fase aguda con un tratamiento adecuado. Sin embargo, los pacientes tratados inadecuadamente o no tratados entran en la fase subclínica de la enfermedad.
Fase subclínica
Los pacientes en la fase subclínica no presentan signos clínicos, pero pueden mostrar una trombocitopenia leve. Es probable que E. canis permanezca secuestrada en el bazo, eludiendo las respuestas inmunitarias del huésped. La fase subclínica puede durar de meses a años. Los perros se recuperan espontáneamente o desarrollan la enfermedad crónica.
Fase crónica
La gravedad de la ECM crónica varía de leve a potencialmente mortal. Puede producirse hipoplasia de la médula ósea, pero no se ha documentado mielofibrosis.
No todos los perros infectados pasan a la fase crónica de la enfermedad. No se conocen con exactitud las condiciones que conducen a la enfermedad crónica. Es probable que la respuesta inmunitaria exagerada esté implicada en la patogénesis general de la ECM. En los perros infectados se han demostrado anomalías en la agregación plaquetaria, producción de anticuerpos antinucleares, autoaglutinación eritrocitaria y producción de anticuerpos antiplaquetarios.
Puede producirse una amplia infiltración de células plasmáticas en los ganglios linfáticos, los órganos parenquimatosos y la médula ósea. También se han detectado complejos inmunitarios en los perros infectados y probablemente contribuyan a algunas de las manifestaciones clínicas. Por ejemplo, es probable que los complejos inmunitarios circulantes estén asociados al desarrollo de poliartritis, glomerulonefritis y meningitis.
DIAGNÓSTICO
Hallazgos del examen físico/historia Signos clínicos:
Los perros pueden tener una historia clínica de picadura de garrapata. Algunos pacientes en la fase aguda presentan signos transitorios, que pueden pasar desapercibidos. Los pacientes en la fase subclínica suelen parecer clínicamente sanos. Pueden presentar inapetencia, pérdida de peso y letargo. Aproximadamente un 20-25% de los pacientes pueden presentar linfadenopatía y/o esplenomegalia. Otras anomalías pueden incluir vómitos, diarrea, hepatomegalia, deshidratación, fiebre, edema de las extremidades periféricas, disnea, secreción nasal, taquicardia, soplo cardíaco y arritmias. La infección por E. canis puede provocar polimiositis y poliartritis, pero son poco frecuentes.
En las fases aguda y crónica son frecuentes la hemorragia secundaria a la trombocitopenia y/o a la disfunción plaquetaria. Pueden observarse palidez de mucosas, petequias, equimosis y/o epistaxis.
Puede haber anomalías oculares como secreción ocular, uveítis, glaucoma secundario, hifema, hemorragias retinianas, desprendimiento de retina, queratoconjuntivitis sicca, coriorretinitis, ceguera y ulceración corneal. En un estudio, las anomalías oftálmicas fueron la única queja inicial en 30/90 perros. La uveítis bilateral se produjo en 68/90 perros en este estudio y fue la anomalía ocular más común.1
Los signos neurológicos pueden ser secundarios a la meningitis, la vasculitis y la hemorragia meníngea. Se han notificado convulsiones, ataxia, anisocoria, estupor, signos vestibulares, temblores, anomalías cerebelosas e hiperestesia.
Análisis sanguíneos
En el hemograma de la fase aguda de la infección, los hallazgos más consistentes son anemia no regenerativa y trombocitopenia. La trombocitopenia ocurre en el 50-90% de los pacientes y es el resultado de varios mecanismos, incluyendo el aumento del consumo de plaquetas, el secuestro de plaquetas, la trombofagocitosis, y la disminución de la producción secundaria a la destrucción de la médula ósea. Otras anomalías durante la fase aguda pueden incluir leucopenia, neutrofilia, neutropenia, monocitosis y linfocitosis. Los pacientes con EMC subclínica también pueden tener trombocitopenia. Los pacientes con enfermedad crónica pueden desarrollar pancitopenia secundaria a la hipoplasia de la médula ósea. Un estudio de 100 perros con EMC mostró que el 13% tenía pancitopenia.4
En el perfil bioquímico los hallazgos más comunes incluyen hiperproteinemia, hipoalbuminemia, hiperglobulinemia, elevaciones en ALT y ALKP. La hiperproteinemia ocurre en aproximadamente el 33% de los casos. La azotemia es menos común.
En la electroforesis de suero se suele observarse gammapatía policlonal. Puede haber gammapatía monoclonal y puede confundirse con mieloma múltiple y linfoma.
En el análisis de orina puede haber proteinuria secundaria a una nefropatía con pérdida de proteínas asociada a una glomerulonefritis por inmunocomplejos. También puede haber hematuria.
En la citología se pueden ver muy ocasionalmente las mórulas en los monocitos en los frotis de sangre o en los macrófagos de los aspirados de tejido. También pueden encontrarse en el líquido sinovial y raramente en el líquido cefalorraquídeo. La evaluación de frotis del buffy coat o de frotis finos de sangre recogidos del margen pinnal de la oreja puede aumentar la sensibilidad de la detección de las mórulas. Las mórulas de E. canis no pueden diferenciarse de las de E. chaffeensis.
Serología
Las pruebas serológicas son un medio eficaz para el diagnóstico y el seguimiento.
Prueba de Inmunofluorescencia indirecta (IFI): La IFI se utiliza ampliamente para el diagnóstico de la infección por E. canis y proporciona una cuantificación de los niveles de anticuerpos. Los anticuerpos pueden detectarse entre 7 y 28 días después de la infección, por lo que algunos perros con EMC aguda pueden tener inicialmente resultados negativos. Si se sospecha de EMC, las pruebas se repiten en 2-3 semanas para evaluar la seroconversión. Después de un simple exposición puede haber títulos de anticuerpos positivos a E. canis y no indican necesariamente una enfermedad activa. Para diferenciar la infección activa de la exposición hay que comparar la seroconversión de los anticuerpos en semanas. La IFI para E. canis presenta reacciones cruzadas con E. chaffeensis.
Prueba ELISA: Las pruebas ELISA rápidos se utilizan habitualmente para detectar anticuerpos contra E. canis. Puede haber reactividad cruzada con E. chaffeensis y E. ewingii. Estos tests tienen altas sensibilidad y especificidad.
Ensayo PCR: La técnica de PCR es un método sensible para detectar E. canis y puede ser positivo incluso a los 4-10 días después de la infección. Un resultado positivo en pacientes no tratados confirma la infección. La PCR no es tan fiable en la detección de la fase subclínica o crónica de la enfermedad como en la detección de la fase aguda. La PCR puede realizarse en suero, aspirados de médula ósea y esplénicos, y ciertos tejidos, como la conjuntiva.
Otras pruebas: Las pruebas de proteínas de fase aguda (por ejemplo, proteína C reactiva, amiloide sérico, haptoglobina) pueden indicar la presencia de EMC aguda, pero no son útiles para predecir el desenlace. Los biomarcadores cardíacos (por ejemplo, troponina-1 cardíaca) pueden estar elevados en perros con EMC. La electrocardiografía puede mostrar arritmias cardíacas. El análisis del líquido cefalorraquídeo puede revelar pleocitosis linfocítica y un aumento de la concentración de proteínas.
En la infección por ECM puede ocurrir coinfección con otros agentes infecciosos o hemoparásitos. Por ejemplo, Hepatozoon canis y Babesia canis vogeli son transmitidos por la misma garrapata vectora, R. sanguineus. Por lo tanto, puede estar indicado realizar pruebas para detectar otros agentes infecciosos.
PREVALENCIA
La infección por E. canis se ha notificado en África, Asia, Europa y América. En España la seroprevalencia reportada es del4.26% (CI: 3.72–4.88). Existiendo coinfecciones con otras dos enfermedades transmitidas por vectores en un 13% y un 2% con tres de estas enfermedades.2
No se ha documentado ninguna predisposición conocida por sexo o edad. El pastor alemán es una raza más susceptible. Se piensa en una respuesta inmunitaria celular deprimida en esta raza, que puede contribuir al desarrollo de una enfermedad más grave y a una mayor tasa de mortalidad.
TRATAMIENTO
La doxiciclina es eficaz para eliminar E. canis de la sangre y los tejidos en perros infectados tanto de forma natural como experimental. La mejora clínica suele observarse a las 24-48 horas de iniciar el tratamiento.
El cloranfenicol, la minociclina y la tetraciclina pueden ser alternativas terapéuticas. La doxiciclina tiene una mejor penetración en el sistema nervioso central y una vida media más larga que la tetraciclina. La enrofloxacina suele ser ineficaz. Las dosis habituales son las siguientes:
1) Doxiciclina 10 mg/kg PO q 24 horas durante 28 días2,16,25
2) Tetraciclina 22 mg/kg PO q 8 h durante 21-28 días2
3) Minociclina 10 mg/kg PO q 12 h durante 21-28 días2,26
4) Cloranfenicol 25-50 mg/kg PO q 8 h durante 21-28 días2
En pacientes graves se pueden necesitar cuidados de apoyo que pueden incluir transfusiones de sangre y fluidoterapia intravenosa. Para la trombocitopenia potencialmente mortal en que se sospecha un componente inmunomediado se administra prednisona a 1-2 mg/kg/día PO durante 2-7 días. En los casos de EMC crónica, la aplasia de la médula ósea suele ir acompañada de una disminución significativa de la hemosiderina de hierro, por lo que la suplementación con hierro y folato puede ayudar a combatir la mielosupresión.
MONITORIZACIÓN
Es importante controlar el hemograma y los perfiles bioquímicos para determinar la respuesta al tratamiento. Los recuentos de plaquetas suelen aumentar a las 24-48 horas de iniciar el tratamiento y suelen normalizarse en 14 días. La hiperglobulinemia se resuelve gradualmente a lo largo de 6-12 meses. En algunos casos, las ehrlichias no se eliminan por completo, por lo que se recomienda controlar los recuentos de plaquetas durante 1-3 meses después de finalizar el tratamiento. Los títulos de anticuerpos suelen disminuir y volverse negativos en 6-9 meses; sin embargo, en algunos pacientes los títulos elevados pueden persistir durante más tiempo. Los títulos más altos tardan más en volver a la normalidad que los títulos más bajos.
La PCR también puede utilizarse para vigilar la respuesta al tratamiento. Si se realiza una PCR a las 2 semanas después de finalizar el tratamiento y los resultados son positivos, se debe continuar la terapia durante 4 semanas más y repetir otra PCR 2 semanas después del cese de la segunda ronda de tratamiento. Si los resultados siguen siendo positivos, se debería tratar con un agente antiehrlichial diferente. Si el resultado de PCR es negativo, repetir el ensayo en 2 meses para confirmar que la infección se ha resuelto completamente.
Los organismos de E. canis pueden permanecer secuestrados en el bazo después del tratamiento. En un estudio de perros infectados experimentalmente, los aspirados esplénicos de 4/6 fueron positivos en el ensayo de PCR 34 meses después de la infección. Sin embargo, es posible que el ADN ehrlichial detectado en los aspirados esplénicos fuera de organismos muertos y no representativo de la infección activa. El American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) Consensus afirma que los perros tratados han eliminado el organismo si la hiperglobulinemia y otras anomalías clínicas y de laboratorio se resuelven progresivamente, incluso si todavía se detecta un título sérico positivo.3
PRONÓSTICO
El pronóstico general de los perros infectados de forma aguda es bueno si se inicia el tratamiento de forma temprana pudiendo llegar a tasas de curación de hasta el 95%. Normalmente se observa una mejora notable en las 24-48 horas siguientes al inicio de la terapia antimicrobiana adecuada. Si no se produce una mejora notable, se deberían considerar otras enfermedades u otros agentes infecciosos. También se ha reportado resolución espontánea en algunos perros con infecciones experimentales.
El pronóstico de los perros con EMC crónica es peor. La presencia de pancitopenia es un fuerte indicador de pronóstico negativo. En un estudio de 40 casos de EMC, la leucopenia grave (<0,93 x 103 /µL), la anemia grave (hematocrito <11,5%), el tiempo de tromboplastina parcial activado prolongado y la hipopotasemia (<3,65 mmol/L) fueron predictivos de la mortalidad, con una probabilidad del 100%.4
Existe cierta controversia sobre si se debe tratar a los perros sanos que son seropositivos. Los perros sanos, no afectados clínicamente, con un test rápido positivo no necesitan ser tratados. No todos los animales infectados subclínicamente progresan a la fase crónica de la enfermedad y su tratamiento puede promover la resistencia a los antimicrobianos. Además, el tratamiento de los perros seropositivos sanos no cambia su evolución final.
Es importante garantizar un control y una prevención adecuados de las garrapatas.
Se ha detectado ADN de E. canis en personas con ehrlichiosis monocítica humana, que suele estar causada por E. chafeensis. Los perros pueden servir de reservorio para la infección, pero no se ha demostrado la transmisión directa de los perros a las personas. Por lo tanto, E. canis no se considera actualmente un patógeno zoonótico.
1.- Komnenou AA, Mylonakis ME, Kouti V, et al: Ocular manifestations of natural canine monocytic ehrlichiosis (Ehrlichia canis): a retrospective study of 90 cases. Vet Ophthalmol 2007 Vol 10 (3) pp. 137-142.
2.- Montoya-Alonso, J. A., R. Morchon, N. Costa-Rodriguez, J. I. Matos, Y. Falcon-Cordon and E. Carreton (2020). "Current Distribution of Selected Vector-Borne Diseases in Dogs in Spain." Front Vet Sci 7: 564429.
3.- Neer TM, Breitschwerdt EB, Greene RT, et al: Consensus statement on ehrlichial disease of small animals for the infectious disease study group of the ACVIM. J Vet Intern Med 2002 Vol 16 (3) pp. 309-315.
4.- Shipov A, Lement E, Reuveni-Tager L: Prognostic indicators for canine monocytic ehrlichiosis. Vet Parasitol 2008 Vol 153 (1-2) p. 131-38.
