Clinical Lectures 2018 – Adverse drugs reaction

La reacción adversa a medicamentos se define como el efecto inintencionado de un fármaco, ya sea durante su uso terapéutico o no, incluyendo en la definición la interacción de dos o más agentes farmacoactivos. La reacción puede aparecer tanto en el primer uso del fármaco como tras su uso frecuente, incluyendo fármacos que se usan durante años sin ninguna reacción previa en el mismo animal.

Al hablar de la epidemiología de estas reacciones mencionó que suceden con más frecuencia en animales que toman más de un medicamento debido a interacciones entre los mismos y en global, la frecuencia de las mismas se ve incrementada año tras año por la polifarmacia. Aún así la prevalencia e incidencia exacta de estas reacciones es desconocida. Se  estima, derivando de los estudios realizados en animales que acudían a un hospital, que en torno a un 1-2% de los mismos presentaban una reacción adversa a medicamentos. La dificultad de conocer su prevalencia e incidencia exacta es debido a la dificultad de su diagnóstico (por no tener signos específicos) y por otro lado, por la falta de publicación y reporte de los mismos.

Los efectos adversos a medicamentosas se clasifican según su fisiopatología en efectos inmunológicos y no inmunológicos. Los no inmunológicos se clasifican a su vez en reacciones predecibles e idiosincráticas. Los efectos predecibles pueden suceder en cualquier paciente, son dosis dependientes y son producto de la propia acción del fármaco. Por el contrario, los efectos idiosincráticos no inmunológicos son debidos a una susceptibilidad personal del paciente, tienen un sustrato genético y muchas veces son independientes de la dosis.

Los efectos adversos a medicamentos inmunológicos son también idiosincráticos (se basan en la susceptibilidad del paciente) y son las denominadas reacciones de hipersensibilidad, de las que existen cuatro tipos. Pero, ¿cómo pueden los medicamentos desencadenar una respuesta inmunológica?

Hay múltiples teorías que explican el mecanismo por el que los fármacos desencadenan una respuesta inmunológica: Una de las teorías refiere que los fármacos actúan como un alérgeno que desencadenan la respuesta inmunológica. Sin embargo, los fármacos no desencadenan la respuesta por sí mismos, dado que son moléculas muy pequeñas, y son los complejos que se forman a través de la unión a proteínas los que activan la respuesta inmunológica. Otra de las teorías refiere que el propio fármaco puede interactuar directamente con receptores celulares y el complejo de histocompatibilidad desencadenando la respuesta inmunológica.

La Dra. Lima analizó las diferentes reacciones de hipersensibilidad con ejemplos de las mismas:

1. Las reacciones de hipersensibilidad tipo I son mediadas por IgE y son inmediatas tras la exposición al antígeno. A nivel cutáneo se suelen manifestar en dos formas: Prurito, eritema y descamación, siendo el ejemplo típico es el prurito facial por metimazol en gatos, y angioedema y urticaria, que es una forma de presentación rara en gatos y que típicamente está descrita en el perro. Las reacciones de hipersensibilidad tipo I desaparecen con la retirada del fármaco. La respuesta intensa de este tipo de reacción es responsable de la anafilaxia.
2. Las reacciones de hipersensibilidad tipo 2 se producen por el ataque del propio sistema inmune a proteínas del propio paciente. Normalmente se realiza a través de la producción de autoanticuerpos en pacientes que son susceptibles, presentándose como una reacción similar al pénfigo. El fármaco actúa como un autoantígeno que simula la desmogleina, que es una proteína que se encuentra realizando la unión entre células cutáneas en los desmosomas, y estimula la producción de autoanticuerpos que atacan a la misma, produciendo una reacción similar al pénfigo cutáneo. Existe sin embargo una entidad especial, el síndrome de Sweet, que es resultado de una activación neutrofílica intensa (sin producción de autoanticuerpos) con invasión cutánea y ataque por parte de estos neutrófilos a antígenos cutáneos. Se trata de una condición más grave y que destaca por presentar lesiones cutáneas en forma de costras, pápulas y placas junto a síntomas sistémicos como fiebre y mal estado general
3. Las reacciones de hipersensibilidad tipo III son por depósitos de inmunocomplejos. Dependiendo de donde se depositan, la varia. Pueden depositarse en un único órgano, dando lugar a enfermedades organoespecíficas, o pueden depositarse a nivel sistémico. En caso de depósito a nivel de los vasos cutáneos, la forma de presentación es en forma de vasculitis cutánea. La vasculitis cutánea presenta como signos clínicos edema subcutáneo (por incremento de la permeabilidad de los vasos dañados) y posteriormente los eritrocitos salen de esos vasos presentando petequias y hemorragia cutáneas, las cuales se pueden diferenciar del eritema cutáneo mediante la dioscopia (no desaparecen las lesiones hemorrágicas con la vitropresión)  Con la progresión de la lesión vascular se forman úlceras, que en regiones con malas colaterales pueden ser graves.
4. Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV son por inmunidad retardada y se definen básicamente dos entidades: eritema multiforme y  síndrome de Steven-Johnson - necrólisis epidérmica tóxica. El eritema multiforme se caracteriza en humanos por una lesión cutánea en diana, pero en animales no se suele dar esa lesión cutánea, siendo normalmente lesiones eritematosas o en forma de placas, con bordes indurados, que pueden formar patrones serpiginosos, siendo el diagnóstico mediante histopatología.

El síndrome de Steven-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica representan un espectro de la misma enfermedad, pero con diferente extensión. Es una entidad diferenciada del eritema multiforme con diferente fisiopatología (en el eritema multiforme se produce la apoptosis de un único tipo celular, mientras que en el síndrome de Steven-Johnson se produce la muerte de múltiples tipos celulares produciendo necrosis) Es una enfermedad grave, que produce la muerte de la epidermis (por lo que se produce un signo de Nikolsky positivo) presentando máculas hemorrágicas irregulares, úlceras y en algunos casos signos sistémicos. Las dos entidades se diferencian según la extensión: Síndrome de Steven-Johnson con menos de un 10% afecto, normalmente sin signos sistémicos y necrólisis epidérmica tóxica con más de un 30% acompañándose normalmente de signos sistémicos. La frecuencia de esta enfermedad es rara, pero es grave y mortal por lo que debe ser reconocida rápidamente.

A pesar de la clasificación fisiopatológica anterior, la Dra. Lima refirió que hay entidades patológicas reconocidas actualmente que no pueden ser clasificadas dentro de estas cuatro categorías. Un ejemplo de ello es la foliculitis mural. Una enfermedad que presenta tras la exposición al fármaco lesiones cutáneas similares a la micosis-fungoide y alopecia que es debida al ataque inmunológico a los folículos pilosos.

Así pues, en conclusión, las reacciones adversas cutáneas a medicamentos para su diagnóstico requieren la historia de uso y exposición a fármacos, sabiendo que algunas familias de fármacos (antibióticos, antiepilépticos) son más proclives, resolución de las lesiones (en mayor o menor medida) tras su retirada y la exclusión otras causas que pudieran justificar las lesiones. Para ayudar  en el diagnóstico y manejo de las reacciones adversas a medicamentos existen varios algoritmos, como el “Naranjo Adverse Drug Reaction Scale” que pueden ser útiles en caso de que sospechamos esta patología. Finalmente, la Dra. Lima recordó que el mejor tratamiento para la reacciones adversas es la retirada del fármaco.

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