Antinfiammatori per cani: uso razionale dei FANS

Introduzione

Anche se possono essere generalmente considerati farmaci sicuri, non sono privi di effetti avversi. Per questo motivo, e per evitare tali problemi, è importante che il medico ne conosca il meccanismo d'azione, le indicazioni e le controindicazioni.

Meccanismo d'azione

Gli effetti clinici della maggior parte dei FANS, sia positivi che negativi, sono una conseguenza dell'inibizione dell'enzima cicloossigenasi, che è coinvolto nella sintesi delle prostaglandine, le quali a propria volta intervengono in processi come l'infiammazione, la protezione della mucosa gastrica da lesioni e la regolazione del flusso sanguigno a livello renale.³ Tradizionalmente, sono stati riconosciuti 2 isoenzimi della cicloossigenasi: il COX-1 o "costitutivo" e il COX-2 o "inducibile". In seguito è stato descritto un terzo isoenzima, chiamato COX-3, con azione centrale e che potrebbe spiegare l'azione analgesica del metamizolo e del paracetamolo. Tuttavia, il termine COX-3 è stato rifiutato da alcuni autori che lo considerano una variante del COX-1.2

L'inibizione dell'attività delle prostaglandine consente il controllo del processo infiammatorio, ma può provocare effetti avversi inibendone le azioni benefiche a livello organico. Questi effetti sono legati, almeno in parte, all'attività del COX-1 (che si trova soprattutto nello stomaco, nei reni, nell'endotelio e nelle piastrine), mentre l'attività del COX-2 è correlata all'infiammazione.

È ormai accettato che gli inibitori selettivi del COX-2 hanno un profilo di sicurezza migliore rispetto agli inibitori non selettivi, soprattutto a livello digestivo. Questa circostanza è probabilmente correlata con la mancanza di inibizione del COX-1 a tale livello.³ Non sono però nemmeno privi di potenziali effetti avversi;⁶ infatti, il carattere selettivo sul COX-2 che li rende più sicuri a livello digestivo può al contempo comportare una maggiore suscettibilità di influenzare negativamente la funzione renale del cane, soprattutto in animali con pregresse malattie renali croniche, in cui gli effetti del COX-2 sulle prostaglandine contribuiscono a mantenere l'equilibrio dei fluidi e il flusso sanguigno renale.⁷

Inoltre, per i cani è stata recentemente immessa in commercio una nuova tipologia di farmaci antinfiammatori, gli antagonisti del recettore delle prostaglandine EP4, che esercitano i loro effetti attraverso l'inibizione selettiva di un singolo recettore prostanoide senza bloccare le altre funzioni omeostatiche delle prostaglandine. Teoricamente, ciò migliorerebbe il profilo di sicurezza di questi farmaci rispetto agli inibitori COX, pur mantenendone gli effetti benefici.⁴

Effetti avversi dei farmaci antinfiammatori per cani

L'uso frequente di farmaci antinfiammatori nei cani richiede un'analisi più approfondita dei loro effetti avversi. Sono state documentate le conseguenze gastrointestinali, così come la tossicità renale ed epatica, ma questi farmaci aumentano anche la pressione sanguigna e il post-carico cardiaco.

La categoria degli antinfiammatori comprende una vasta gamma di farmaci il cui scopo principale consiste nel ridurre l'infiammazione, il dolore e la febbre. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) tendono ad avere un'azione più forte, ma anche ad avere effetti più negativi a breve termine sugli animali, soprattutto nel caso dei cani.

La somministrazione di FANS può indurre effetti avversi a vari livelli, i più frequenti sono quelli digestivi (irritazione, ulcerazione o perforazione gastrointestinale, enteropatia proteino-disperdente) seguiti da quelli renali. Altri effetti avversi includono la necrosi epatocellulare indotta da FANS, considerata estremamente rara, e il prolungamento del tempo di sanguinamento dovuto agli effetti sull'aggregazione piastrinica.^{3, 5}

L'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) è stato associato ad ulcere e persino a perforazioni gastrointestinali, in quanto molti di questi farmaci sono acidi deboli, quindi possono irritare direttamente le mucose gastriche, soprattutto se somministrati per via orale. Gli effetti avversi gastrointestinali possono presentare diversi gradi di gravità, da vomito, diarrea e perdita di appetito a gastrite lieve o grave ulcerazione gastrointestinale.

Infatti, uno dei motivi più comuni che portano a dover interrompere questo trattamento è la comparsa di vomito e/o diarrea nel cane. La decisione più conservativa è quella di interrompere la somministrazione di farmaci antinfiammatori fino a quando i segni clinici non saranno stati risolti, dopodiché introdurre un farmaco più blando insieme a un gastroprotettore.

Gli antinfiammatori sono noti anche per la loro tossicità renale ed epatica, soprattutto durante le prime tre settimane di trattamento. Sono stati associati alla comparsa di fegato grasso nei cani giovani, se somministrati in dosi elevate. In situazioni di ipovolemia possono verificarsi lesioni renali secondarie alla somministrazione di FANS, a seguito dell'inibizione della sintesi delle prostaglandine.

Si raccomanda dunque di eseguire sempre gli esami del sangue prima di prescrivere i farmaci per determinare un punto di confronto iniziale, per poi ripeterli periodicamente. Ovviamente, questi farmaci dovrebbero essere usati con estrema cautela negli animali che già soffrono di malattie epatiche o renali.

Tuttavia, va chiarito che i nuovi FANS approvati per uso veterinario hanno una minore frequenza di effetti avversi gastrointestinali nei cani rispetto ai classici farmaci antinfiammatori, come indicato in uno studio condotto presso l'Università Statale di San Paolo¹. Finora non esistono studi che avvallino l’ipotesi di una minore tossicità renale o epatica in questi nuovi farmaci.

Uno studio² pubblicato sull'American Journal of Veterinary Research ha analizzato l'effetto dei farmaci antinfiammatori nei cani, in particolare i glucocorticoidi ad azione intermedia (prednisone), somministrati per via orale. Lo scopo era verificare se le dosi antinfiammatorie possono predisporre i cani alla progressione di malattie cardiache o di insufficienza cardiaca congestizia.

I ricercatori hanno studiato 11 cani con dermatite allergica, che sono stati messi a confronto con 11 cani di controllo sani a cui non è stato somministrato alcun trattamento. Sono state analizzate le variabili clinicopatologiche, ecocardiografiche ed emodinamiche. Ai cani con dermatite allergica è stato somministrato prednisone (1 mg/kg, p.o.) una volta al giorno per 14 giorni consecutivi, seguiti da un periodo di riduzione graduale e da un periodo di washout. Le misurazioni sono state ripetute nei giorni 7, 14 e 35 dello studio.

I risultati hanno mostrato che la somministrazione di prednisone non ha causato cambiamenti significativi sulla concentrazione sierica di sodio o potassio, così come sulla concentrazione di glucosio nel sangue, né ha alterato le variabili ecocardiografiche.

Tuttavia, al settimo giorno, la variazione di pressione arteriosa sistolica rispetto al basale era significativamente maggiore nei cani trattati con prednisone rispetto agli animali di controllo. I ricercatori hanno anche riscontrato variazioni nei valori ematologici e biochimici sierici attesi (neutrofilia, eosinopenia, isostenuria ed elevata attività della fosfatasi alcalina sierica e dell'alanina aminotransferasi) dovute all'apporto di prednisone.

Questo studio suggerisce che le dosi di glucocorticoidi somministrate per via orale hanno il potenziale di influenzare negativamente la funzione cardiaca nei cani causando un aumento della pressione sanguigna, che implica un incremento del post-carico cardiaco.

Un'altra analisi condotta presso la Kansas State University³ sull'azione farmacologica dei farmaci antinfiammatori non steroidei nei cani ha suggerito che essi possono influenzare la pressione arteriosa a causa dei loro effetti sulla sintesi delle prostaglandine.

Durante questi trattamenti, la dieta di protezione renale può aiutare il cane a compensare alcuni problemi tipici delle patologie cardiache nelle loro fasi iniziali grazie al basso contenuto di sodio e a una formulazione che non solo arresta la progressione dell'insufficienza renale, ma protegge anche il sistema cardiovascolare.

Indicazioni

La maggior parte dei farmaci antinfiammatori per cani commercializzati in Italia sono registrati per il sollievo dell'infiammazione e del dolore muscoloscheletrico acuto o cronico e del dolore post-chirurgico, anche se in alcuni casi l'unica indicazione è per il trattamento dell'osteoartrite. Non ci sono prove concrete a sostegno di una maggiore efficacia e/o minori effetti avversi di un FANS rispetto agli altri.⁵ Per questo motivo, e sebbene quando somministrati alle dosi raccomandate e nelle condizioni appropriate possano essere considerati farmaci sicuri, è importante adottare le opportune precauzioni in situazioni che potrebbero favorire il verificarsi di eventi avversi.

Controindicazioni

In generale, l'uso dei FANS non è raccomandato nei pazienti anemici o con coagulopatie, così come in presenza di ipovolemia o ipotensione, malattie gastrointestinali, malattie epatiche o renali;^2,6 tuttavia, non tutte queste situazioni devono essere considerate controindicazioni assolute (ad esempio, i FANS sono spesso somministrati in pazienti geriatrici con nefropatia cronica e osteoartrite) ed è il medico che deve valutare il rapporto rischi/benefici della loro somministrazione, provvedendo in tal caso a monitorare adeguatamente l'animale.

Si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di FANS e corticosteroidi o di 2 FANS. Sebbene sia stato consigliato un periodo di "washout" di 1-7 giorni quando si passa da un FANS ad un altro, non esistono prove in merito, tranne nel caso ipotetico in cui si decida di sostituire un inibitore COX-2 con l'aspirina.²

La somministrazione contemporanea di FANS, furosemide e ACE-inibitori può favorire la comparsa di un danno renale, quindi in questi casi è importante effettuare un adeguato monitoraggio, come nel caso in cui i FANS vengono somministrati insieme a farmaci potenzialmente nefrotossici.⁵

Nel tentativo di ridurre la prevalenza di effetti avversi a livello digestivo è frequente la somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica. Uno studio recente ha tuttavia concluso che, mentre l'omeprazolo è il farmaco di prima elezione per il trattamento del sanguinamento gastrointestinale indotto dai FANS, il suo uso profilattico per prevenirlo non mostra alcun beneficio, potendo invece causare infiammazione intestinale e disbiosi fecale.⁸

Per quanto riguarda l'uso perioperatorio dei FANS, si ritiene che la somministrazione parenterale dopo l'induzione dell'anestesia significhi che i loro effetti saranno presenti al termine della procedura chirurgica, agevolando il recupero. Tuttavia, se c'è il rischio di ipotensione, ipovolemia o diminuzione della perfusione renale, è consigliabile somministrarli alla fine dell'intervento o al momento dell'estubazione.⁶

La somministrazione a lungo termine dei FANS può influire negativamente sulla guarigione delle ossa; pertanto, nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico ortopedico, il loro uso è stato scoraggiato oltre il periodo perioperatorio (2 settimane).⁹

Conclusioni

La somministrazione di FANS fa parte della routine medica quotidiana. Sono generalmente sicuri da usare, ma è importante non dimenticare che non sono privi di effetti negativi. Devono dunque essere usati quando effettivamente indicati, alle dosi opportune e con un monitoraggio adeguato ad ogni singolo caso specifico.

Bibliografia

1.  Lascelles BDX, McFarland JM, Swann H. (2005). Guidelines for safe and effective use of NSAIDs in dogs. Veterinary Therapeutics 6, 237-251.

2. Papich MG. (2008). An update on nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in small animals. Vet Clin North Am Small Anim Pract; 38: 1243-1266.

3. McLean MK, Khan SA. (2018). Toxicology of frequently encountered nonsteroidal anti-inflammatory drugs in dogs and cats: an update. Vet Clin North Am Small Anim Pract; 48: 969-984.

4. de Salazar Alcalá AG, Gioda L, Dehman A, et al. (2019). Assessment of the efficacy of firocoxib (Previcox) and grapiprant (Galliprant) in an induced model of acute arthritis in dogs. BMC Vet Res. 29;15: 309.

5. Epstein M, Rodan I, Griffenhagen G, et al. (2015). 2015 AAHA/AAFP pain management guidelines for dogs and cats. J Am Anim Hosp Assoc; 51: 67-84.

6. Monteiro B, Steagall PV. (2019). Antiinflammatory Drugs. Vet Clin North Am Small Anim Pract.; 49: 993-1011

7. Lomas AL, Grauer GF. (2015). The renal effects of NSAIDs in dogs. J Am Anim Hosp Assoc; 51: 197-203.

8. Jones SN, Gaier A, Enomoto H, et al. (2020). The effect of combined carprofen and omeprazole administration on gastrointestinal permeability and inflammation in dogs. J Vet Intern Med; 34: 1886-1893

9. Gallaher HM, Butler JR, Wills RW, et al. (2019). Effects of short- and long-term administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on osteotomy healing in dogs. Vet Surg; 48: 1318-1329.