Thrombopénie immune

Physiologie normale des plaquettes

Les plaquettes sont normalement produites par les mégacaryocytes de la moelle osseuse et circulent dans le sang pendant 7 à 10 jours. Les plaquettes sénescentes sont éliminées de la circulation par le système phagocytaire mononucléé (SPM), principalement dans la rate.

Lorsqu’une lésion vasculaire laisse le collagène subendothélial exposé, les plaquettes circulantes sont activées. Lors de l'activation, les plaquettes subissent des changements de conformation qui déclenchent l'adhésion à l’endroit de la lésion. Des mécanismes intrinsèques conduisent alors à l'agrégation et à la sécrétion des plaquettes. Lorsque les plaquettes circulantes diminuent, la thrombopoïétine (TPO), produite par le foie, induit la maturation des mégacaryocytes de la moelle osseuse en plaquettes.

ÉTIOLOGIE

La thrombopénie immune peut être une maladie primaire ou secondaire.

Dans la thrombopénie immune primaire, la destruction des plaquettes n'a pas de cause sous-jacente identifiable. Cette forme primaire est plus fréquente chez les chiens que chez les chats, bien que les deux formes soient rares chez ces espèces. Dans une étude portant sur 871 chiens atteints de thrombopénie, la thrombopénie immune ne représentait que 49 cas (5,6 %)¹.

La thrombopénie immune secondaire peut être liée à de nombreuses causes potentielles, parmi lesquelles : l'administration de médicaments, la leptospirose, l'ehrlichiose, la néo-rickettsiose, la leishmaniose, la babésiose, les mycoses systémiques, la bartonellose, l'hépatozoonose, la maladie de Carré, l'hépatite infectieuse canine, la péritonite infectieuse féline, le virus de la leucémie féline (FeLV), le virus de l'immunodéficience féline, la panleucopénie féline, les infections bactériennes, la cystite, la pyélonéphrite, les troubles primaires de la moelle osseuse, les néoplasies (par ex., le lymphome), le lupus érythémateux disséminé, les mycoplasmes hémotropes, l’anaplasmose, la dirofilariose, la réaction à une piqûre d'abeille, les réactions transfusionnelles et d’autres maladies à médiation immune (par ex., l’anémie hémolytique auto-immune, AHAI).

La vaccination récente a également été mise en cause, mais le lien avec la thrombopénie immune n'a pas encore été établi. Dans une étude portant sur 44 chiens atteints de thrombopénie immune, aucune différence significative de prévalence n'a été constatée entre les patients récemment vaccinés et le groupe témoin³.

Chez les chats, la thrombopénie immune est très rare et la plupart des cas sont secondaires à d'autres maladies.

PRÉVALENCE

La thrombopénie à médiation immune représente environ 5 à 15 % des cas de thrombopénie canine¹. La thrombopénie immune primaire est plus fréquente que la forme secondaire.

Dans une étude portant sur 61 chiens atteints de thrombopénie, 57 % présentaient une forme primaire et 28 % une forme secondaire (néoplasie lymphoïde/myéloïde 9,8 % ; infection 9,8 % ; maladie hépatique 5 % ; exposition à des médicaments 3 %)⁵. La thrombopénie immune est au moins deux fois plus fréquente chez les femelles que chez les mâles. Les races sur-représentées sont le cocker, le caniche nain, le caniche toy et le vieux chien de berger anglais. On considère que des facteurs génétiques, associés à un facteur étiologique (environnemental ou infectieux, par ex.), sont des déclencheurs chez les races potentiellement prédisposées, mais des recherches plus approfondies sont nécessaires. Les chiens d'âge moyen sont les plus touchés. Chez les chats, aucune prédisposition liée au sexe, à l'âge ou à la race n'a été documentée.

PHYSIOPATHOLOGIE

Chez le chien comme chez le chat, la pathogénèse est mal connue. La plupart des connaissances actuelles ont été extrapolées à partir de la thrombopénie immune chez l'humain. La thrombopénie immune se caractérise généralement par une augmentation des auto-anticorps plaquettaires, une destruction accrue des plaquettes par le système phagocytaire mononucléé (SPM), une altération de la production de mégacaryocytes et de plaquettes, et une diminution de la durée de vie des plaquettes.

Les auto-anticorps plaquettaires (principalement les IgG) se fixent à la surface des plaquettes, ce qui entraîne la destruction des plaquettes saines par le SPM. Ce processus est médié par la liaison du récepteur Fc des macrophages aux plaquettes recouvertes d'anticorps.

La thrombopénie immune est complexe, car la destruction des plaquettes par les cellules B et T est également impliquée.

La durée de vie des plaquettes circulantes chez les patients atteints de thrombopénie immune est généralement inférieure à un jour. La rate est le principal lieu de destruction à médiation immune des plaquettes, avec un taux de destruction jusqu'à dix fois supérieur au taux d’élimination des plaquettes saines et sénescentes dans des conditions normales. Comme les plaquettes liées aux anticorps sont éliminées par le SPM plutôt que par le foie, la thrombopoïétine hépatique n'est pas libérée, ce qui ralentit le taux de réplication des plaquettes.

La moelle osseuse réagit généralement à la destruction accélérée des plaquettes en augmentant le nombre de mégacaryocytes. La thrombopoïèse peut potentiellement augmenter jusqu'à cinq fois le rythme normal de production. Mais chez les patients atteints de thrombopénie immune, la thrombopoïèse est souvent réduite car, outre l’absence de libération de thrombopoïétine, les auto-anticorps plaquettaires réagissent de manière croisée avec les mégacaryocytes dans la moelle osseuse.

Bien que rarement, les patients atteints de thrombopénie immune peuvent développer une thrombopénie amégacaryocytaire (hypoplasie mégacaryocytaire) secondaire à la destruction à médiation immune des mégacaryocytes.

Il convient également de noter que les auto-anticorps circulants chez les patients canins atteints de thrombopénie immune peuvent provoquer un dysfonctionnement plaquettaire (thrombopathie) en plus de la destruction des plaquettes. Toutefois, les données actuelles indiquent que les plaquettes circulantes survivantes ont souvent une capacité hémostatique normale voire augmentée, peut-être en raison d'une population accrue de mégathrombocytes (plaquettes jeunes et de grande taille). On ne sait pas si ces observations s'appliquent également aux chats atteints de thrombopénie immune.

DIAGNOSTIC

Examen physique, antécédents, signes cliniques :

Certains patients atteints de thrombopénie immune sont asymptomatiques. La plupart des signes cliniques sont dus à une tendance accrue aux saignements.

Les saignements spontanés surviennent le plus souvent à une concentration de <30 000/µl, dans l’hypothèse d’une fonction plaquettaire normale. Cependant, l’intensité du saignement varie d'un patient à l'autre. Certains patients dont la numération plaquettaire est plus élevée peuvent présenter des saignements graves, tandis que d'autres dont la numération plaquettaire est inférieure à 10 000/µL peuvent ne souffrir que de saignements minimes.

En cas de thrombopénie immune, les signes d'hémorragie sont les symptômes les plus fréquemment observés. Les formes d’hémorragie les plus observées sont l'épistaxis, l'hématochézie, le méléna, l'hématémèse, l'hématurie, la formation d'hématomes, les pétéchies, les ecchymoses et le blanchiment des muqueuses. La cécité, l'hyphéma, l'hémorragie de l'iris, les hémorragies rétiniennes, les convulsions, la paralysie et d'autres signes neurologiques peuvent également survenir. D'autres symptômes non spécifiques peuvent être la léthargie, l'anorexie, la faiblesse, les vomissements, la diarrhée, la lymphadénopathie, la splénomégalie, l'hépatomégalie et la fièvre.

Hémogramme

L'anomalie différentielle de la thrombopénie immune est une faible numération plaquettaire. La thrombopénie est généralement sévère ; elle va de <30 000/µL à <10 000/µL chez 70 à 80 % des chiens et des chats. La numération plaquettaire en cas de thrombopénie d’origine immune est souvent nettement inférieure à celle d'une thrombopénie due à d'autres causes. Parmi les autres anomalies de l'hémogramme, on peut observer une anémie secondaire à la perte de sang, une anémie hémolytique à médiation immune (AHMI) concomitante, ou une leucopénie ou une leucocytose.

Cytologie du frottis sanguin :

L’analyse d’un frottis du sang périphérique peut confirmer le diagnostic de thrombopénie. Sur certains analyseurs d'hématologie, la pseudothrombopénie peut apparaître comme un artefact. Lors de l'évaluation de la monocouche du frottis sanguin, un nombre normal de plaquettes se situe entre 10 et 15 plaquettes par champ de haute puissance (hpf ; x 100). Pour chaque plaquette, environ 15 000 autres sont en circulation. Une observation inférieure à 3-4 plaquettes par hpf indique un risque accru d'hémorragie. Des mégathrombocytes peuvent également être présents. Ces plaquettes sont de la même taille que les érythrocytes, voire plus grandes.

Volume plaquettaire et plaquettocrite :

Le volume plaquettaire moyen est généralement supérieur chez les chiens atteints de thrombopénie immune. Chez le chien, la présence de plaquettes de grande taille peut être le signe d'une régénération de la moelle osseuse. En revanche, il convient de noter que l’on peut observer un nombre élevé de grosses plaquettes dans la circulation sanguine des chats normaux et en bonne santé. D'autres études sont nécessaires pour déterminer si la mesure du taux de plaquettes est un paramètre utile pour le suivi des patients atteints de thrombopénie immune.

Tests d'anticorps antiplaquettaires :

Les anticorps antiplaquettaires sont détectés par des tests de cytométrie en flux. Ce test est sensible mais peu spécifique. En outre, il ne permet pas de différencier les causes primaires des causes secondaires. Dans certains cas, l’examen des anticorps antiplaquettaires donne des résultats positifs chez des chiens atteints de Rickettsiose et chez des chats infectés par le FeLV. Les anticorps associés aux mégacaryocytes peuvent également être détectés par cytométrie en flux sur des ponctions de moelle osseuse.

Examen de la moelle osseuse :

Un examen de la moelle osseuse est parfois réalisé, en particulier en cas de neutropénie concomitante ou d'anémie non régénérative. Cependant, en cas de forte suspicion de thrombopénie immune, les résultats ne fournissent souvent pas d'informations utiles au diagnostic ou au pronostic. Un examen de la moelle osseuse peut être envisagé dans les cas ne répondant pas au traitement afin d'exclure d'autres causes de thrombopénie. En effet, une étude a observé que sur 15 chiens atteints de thrombopénie immune primaire, 14 présentaient une augmentation de la mégacaryopoïèse, tandis que sur 21 chiens atteints d’une forme secondaire, seuls 8 présentaient une augmentation de la mégacaryopoïèse². Une autre étude a rapporté que sur 23 chiens atteints de thrombopénie immune primaire, 22 présentaient une hyperplasie mégacaryocytaire, et 1 une hypoplasie mégacaryocytaire⁷. Nous ne disposons d’aucune donnée sur le chat.

Tests de coagulation :

Le temps de prothrombine, le temps de thromboplastine partielle, le temps de saignement de la muqueuse buccale, la thromboélastographie, la mesure des produits de dégradation de la fibrine et le dosage des D-dimères peuvent mettre en évidence les altérations de la fonction plaquettaire et d'autres aspects de la coagulation. Les tests de coagulation permettent également d'exclure la surconsommation comme cause de thrombopénie.

Autres examens :

D'autres examens peuvent être indiqués pour détecter les causes sous-jacentes. L'imagerie diagnostique (par ex., la radiographie, l’échographie), la sérologie ou les tests PCR de divers agents infectieux sont d’autres types d’examens possibles.

TRAITEMENT

Les objectifs du traitement sont de maîtriser les saignements, d'atteindre une numération plaquettaire associée à une hémostase adéquate (c'est-à-dire typiquement 100 000/µl) et de la maintenir. En cas de thrombopénie immune secondaire, il est préférable d’en traiter si possible la cause.

Agents immunosuppresseurs

La thérapie immunosuppressive est la pierre angulaire du traitement de la thrombopénie immune, les corticostéroïdes étant le traitement initial le plus courant. En plus de leurs propriétés anti-inflammatoires, les corticostéroïdes réduisent la phagocytose médiée par Fc des plaquettes recouvertes d'anticorps par les macrophages spléniques, diminuent la fixation du complément, réduisent la production d'anticorps. Parmi les corticostéroïdes, on retrouve la prednisone ou la prednisolone, administrées à raison de 1 à 2 mg/kg par voie orale toutes les 12 à 24 heures (la dose la plus courante est d’1 mg/kg par voie orale toutes les 12 heures). Il est également possible de se tourner vers la dexaméthasone, à raison de 0,2-0,5 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 24 heures.

Chez les patients qui tolèrent mal les corticostéroïdes seuls (typiquement, >7 jours sans amélioration), d'autres agents immunosuppresseurs peuvent être associés aux corticostéroïdes. Les patients pesant plus de 25 kg et/ou présentant des signes de saignement graves sont plus susceptibles de souffrir d’effets secondaires graves suite à l'administration de corticostéroïdes. L’azathioprine est un agent additionnel courant qui s’administre à raison de 2 mg/kg PO toutes les 24 h. Il ne doit pas être administré aux chats en raison du risque de myélotoxicité. La ciclosporine est une autre alternative moins courante, administrée à une dose initiale de 3-10 mg/lg PO ou IV toutes les 12 h. Comme il est possible de suivre la concentration de ce médicament dans le sang, cette option peut être préférable pour certains patients (concentration objective de 350-500 ng/ml). Parmi les effets secondaires possibles on peut observer des symptômes gastro-intestinaux, la perte de poils, l'hyperplasie gingivale et des lésions cutanées de type papilloma.

Le mycophénolate mofétil est un médicament immunomodulateur qui supprime la production d'auto-anticorps. Son utilisation chez les chiens est rare dans le cadre de la thrombopénie immune.

Autres agents

Bien que l'utilisation de la vincristine pour augmenter la numération plaquettaire chez les patients atteints de thrombopénie immune soit controversée, elle donne de bons résultats dans certains cas, lorsqu'elle est administrée en association avec des corticostéroïdes. Le mécanisme d'action implique une altération de la phagocytose par les macrophages et une stimulation des mégacaryocytes pour accélérer la libération des plaquettes de la moelle osseuse. La vincristine peut être administrée en dose unique de 0,02 mg/kg par voie intraveineuse chez les patients pesant moins de 15 kg et de 0,5 mg/kg par voie intraveineuse chez les patients pesant plus de 15 kg, idéalement dans les 48 heures suivant le diagnostic.

L’immunoglobuline humaine est parfois administrée en intraveineuse chez les chiens atteints d’une forme grave de thrombopénie immune afin d’augmenter la numération plaquettaire avant que les corticostéroïdes puissent faire effet. Le mécanisme d'action est probablement lié au blocage de la phagocytose médiée par les Fc. Dans certaines études, la numération plaquettaire a ainsi augmenté de façon spectaculaire. Cependant, de nombreuses études n'ont montré aucune différence dans le temps de récupération de la numération plaquettaire chez les chiens ayant reçu de l’immunoglobine humaine plutôt que de la vincristine (En effet, tous les chiens observés dans ces études ont reçu des corticostéroïdes).

Le romiplostim est un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine utilisé pour traiter la thrombopénie immune chez l'humain. Dans une étude portant sur 5 chiens atteints de thrombopénie immune réfractaire, le romiplostim a été administré à raison de 3-5 µg/kg SC une fois par semaine chez 4 chiens et à raison de 10-13 µg/kg SC une fois par semaine chez 1 chien. Tous les chiens ont connu une augmentation du nombre de plaquettes 3 à 6 jours après le début du traitement. Après une période de suivi de 3 à 10 mois, l’étude fait état de 4 cas en rémission. Le cinquième patient, atteint d'ehrlichiose, n'a pas répondu au traitement. La durée moyenne du traitement a été de 11 semaines et aucun effet indésirable n'a été observé⁴.

Autres thérapies

En médecine humaine, la splénectomie est couramment pratiquée pour traiter la thrombopénie immune réfractaire, mais son utilisation chez le chien n'a pas été bien étudiée et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour en évaluer l'efficacité et la nécessité.

THÉRAPIE DE SOUTIEN, SUIVI ET PRONOSTIC

Les patients atteints d’une forme grave de thrombopénie présentent un risque accru d’hémorragie. Afin de prévenir les hémorragies traumatiques, un repos strict en cage est recommandé. Réduire au minimum les procédures telles que la ponction veineuse.

Identifier et traiter toute maladie concomitante, si possible. La doxycycline est généralement administrée immédiatement, avant les résultats du dépistage des maladies infectieuses. La dose habituelle est de 5-10 mg/kg PO toutes les 12-24 heures pendant 3-6 semaines.

Les gastroprotecteurs (par exemple les antiacides ou le sucralfate) sont utilisés chez certains patients, en particulier ceux qui présentent des hémorragies gastro-intestinales ou d'autres anomalies telles que l'ischémie gastro-intestinale ou l'ulcération.

Les patients anémiques (suite à une hémorragie) peuvent avoir besoin d'une transfusion sanguine (sang total ou concentré de globules rouges, par exemple). Des transfusions de plaquettes à partir de plasma riche en plaquettes ou de plasma frais congelé sont parfois nécessaires (par exemple avant une intervention invasive), mais la destruction des plaquettes commence rapidement.

Les patients atteints de thrombopénie immune peuvent être prothrombotiques, mais les événements thromboemboliques sont rares.

La numération plaquettaire doit être contrôlée quotidiennement jusqu'à ce que les plaquettes dépassent 50 000/µl. Un suivi hebdomadaire est ensuite réalisé, jusqu'à ce que la numération plaquettaire revienne à la normale. En général, la numération plaquettaire augmente jusqu'à 50 000-100 000/µl dans les 7 à 10 jours suivant le début de la prise de corticostéroïdes.

Une fois le nombre de plaquettes normalisé, le traitement immunosuppresseur peut être progressivement réduit sur une période de 4 à 6 mois. En règle générale, les doses sont réduites de 20 à 25 % toutes les 2 à 3 semaines une fois que la stabilité des plaquettes est confirmée. La numération plaquettaire doit être contrôlée toutes les 1 à 2 semaines pendant les périodes de réduction du traitement. Une étude portant sur 16 chiens atteints de thrombopénie immune primaire a rapporté que la dose moyenne de prednisolone lors de la rémission était de 2,4 mg/kg/jour, et la dose moyenne lors de la rechute était de 0,9 mg/kg/jour. Le taux de réduction progressive de la prednisolone était significativement plus élevé chez les patients faisant une rechute aiguë (période de rémission <60 jours) que chez les patients en rechute tardive ou sans rechute⁶.

Le pronostic est généralement bon si la thrombopénie immune est traitée rapidement et de manière appropriée. Selon les observations, le taux de survie varie de 70 à 90 %⁵. Des récidives sont possibles (9 à 58 %) et certains patients ont besoin d'un traitement d'entretien chronique.

La thrombopénie immune peut occasion le décès, généralement des suites d’une hémorragie. Les infections secondaires causées par l'immunosuppression sont également préoccupantes.

Bien qu'un lien entre les vaccinations récentes et la thrombopénie immune n'ait pas été établi, certains cliniciens préfèrent minimiser ou même renoncer aux vaccinations futures afin d'éviter de stimuler le système immunitaire chez les patients souffrant de troubles à médiation immune sous contrôle.

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