Insulinoma nel cane: segni clinici, diagnosi e trattamento

L'insulinoma è una neoplasia endocrina che si sviluppa a partire dalle cellule β-pancreatiche ed è caratterizzata da una produzione incontrollata di insulina. Si tratta di un tumore maligno che frequentemente metastatizza nei linfonodi, nel fegato o nei polmoni, sebbene possa farlo anche nella milza, nel mesentere, nel tratto gastrointestinale, nel fegato, nel midollo spinale e nelle ossa.^1,2 

Il fatto che i segni clinici dell'insulinoma siano prevalentemente una conseguenza dell'ipoglicemia causata da un'eccessiva secrezione di insulina può ritardare il sospetto diagnostico e l'attuazione di un trattamento adeguato. È quindi importante che il medico ne conosca la presentazione clinica, la diagnosi e il trattamento.

Cenni di fisiopatologia

Il pancreas endocrino è costituito dagli isolotti pancreatici, le cui cellule α, β e δ producono rispettivamente glucagone, somatostatina, insulina e amilina. In condizioni normali, la glicemia viene mantenuta a 70-110 mg/dl, con l’aumento o la riduzione della sintesi e della secrezione di insulina per cercare di mantenere questo intervallo. Nei pazienti con insulinoma, le cellule β sintetizzano insulina in modo del tutto irregolare e non correlato alla glicemia, causando ipoglicemie più o meno gravi. Inoltre, per cercare di risolvere l’ipoglicemia vengono attivati una serie di ormoni (glucagone, catecolamine, ACTH, cortisolo e GH) dagli effetti iperglicemizzanti.¹

Quadro clinico

L'insulinoma colpisce soprattutto cani di età media avanzata (8,5-10 anni) e le razze medio-grandi sono sovrarappresentate.^1,2 Sebbene sia considerata una malattia a decorso cronico, la diagnosi è oggi molto più precoce (durata media di insorgenza 4 settimane) rispetto a quanto riportato tradizionalmente (21 settimane).^2-4

I segni clinici più frequentemente segnalati includono debolezza, convulsioni, cambiamenti comportamentali e alterazioni del livello di coscienza.^1-4 Queste manifestazioni sono la conseguenza di uno stato generale di neuroglicopenia, conseguenza dell'ipoglicemia.^1,2 La gravità del quadro dipende dal grado di ipoglicemia e dalla rapidità con cui si verifica. I pazienti con ipoglicemia cronica progressiva tollerano meglio determinati livelli di glucosio rispetto a quelli con un calo molto brusco dei livelli di glucosio.¹ Nei pazienti con insulinoma metastatico possono essere presenti segni clinici correlati, come l'ittero in caso di metastasi a livello epato-biliare. Inoltre, nei cani affetti da insulinoma è stata descritta una polineuropatia periferica, il cui meccanismo non è ancora del tutto chiarito.¹

Diagnosi

• La diagnosi presunta di insulinoma nel cane si basa su segni clinici, evidenze di laboratorio di insulinemia elevata in modo anomalo in relazione alla glicemia e risultati di esami di imaging. Ovviamente, per la diagnosi definitiva si rendono necessarie le prove istopatologiche.^1,2
• I risultati ematologici, biochimici e delle analisi delle urine sono di solito normali, anche se in alcuni pazienti sono stati rilevati ipokaliemia ed enzimi epatici elevati.¹ L'ipoglicemia è intermittente, per cui possono essere necessari diversi prelievi per dimostrarne la presenza. In assenza di ipoglicemia, una bassa concentrazione di fruttosamina suggerisce un'ipoglicemia cronica. È importante che i livelli di glucosio e insulina siano misurati nello stesso campione. Non è necessario che la concentrazione di insulina sia superiore all'intervallo di riferimento, in quanto è sufficiente che il suo valore sia elevato rispetto alla concentrazione attuale di glucosio.
• Per un certo periodo si è raccomandato di utilizzare il rapporto insulina/glicemia per stabilire la diagnosi, ma la bassa sensibilità/specificità di questo valore ne limita l'utilità.¹ Anche altri test, come il test di tolleranza al glucagone o al glucosio, non sono attualmente raccomandati.
• La valutazione diagnostica è integrata da esami di imaging (prevalentemente ecografia, TAC e a volte RM) per cercare di stabilire la localizzazione del tumore e determinare l'esistenza di metastasi. Gli esami radiologici sono poveri di informazioni diagnostiche, ma possono essere utili, ad esempio, in caso di sospette metastasi al torace.
• Altre tecniche meno utilizzate, perché pochi centri ne dispongono, ma che possono essere utili per la localizzazione del tumore sono l'ecoendoscopia e la scintigrafia dei recettori della somatostatina. In ogni caso, non sempre è possibile stabilire la localizzazione e l'estensione del tumore con le tecniche di imaging disponibili e ciò talvolta avviene durante il trattamento chirurgico.^1,3

Trattamento dell’insulinoma nel cane

Sebbene si possa optare sia per un trattamento medico che chirurgico, l'asportazione del tumore primario (di solito mediante pancreasectomia parziale) e delle metastasi visibili è attualmente considerato il trattamento di elezione per l'insulinoma nel cane.^1-4 Le evidenze disponibili indicano una sopravvivenza mediana significativamente più lunga con l’intervento chirurgico rispetto al trattamento medico (785 vs 196 giorni).² Il trattamento medico è dunque consigliato soltanto quando l’intervento chirurgico viene rifiutato o il paziente non è un buon candidato (tumore non resecabile o metastasi massive).¹ Le complicanze post-chirurgiche includono pancreatite, ipoglicemia, diabete mellito, aritmie ventricolari, sepsi e sincope.

La gestione medica dell'insulinoma cerca di evitare gli episodi di ipoglicemia, di solito attraverso la limitazione dell'esercizio fisico, la modifica della dieta e la somministrazione di glucocorticoidi. La dieta deve essere ricca di proteine, grassi e carboidrati complessi, evitando gli zuccheri semplici (tranne nei casi di crisi ipoglicemica). Altri farmaci utilizzati nel trattamento dell'insulinoma sono il diazossido, l'octreotide o agenti chemioterapici come la streptozocina, l'allossana o, più recentemente, gli inibitori della tirosin-chinasi.⁴

Conclusioni

L'insulinoma è una malattia che deve essere sempre inclusa nella diagnosi differenziale dell'ipoglicemia, come altresì nei cani che presentano quadri di debolezza o convulsioni. Non bisogna dimenticare che l'ipoglicemia può non essere presente al momento della visita a causa dell'azione degli ormoni controregolatori. Pertanto, da un punto di vista clinico, la diagnosi si basa sulla dimostrazione di una concentrazione di insulina alta in modo anomalo per la glicemia attuale del cane. Per quanto riguarda il trattamento, come prima scelta è opportuno prendere sempre in considerazione l’intervento chirurgico, ma tenendo presente che è importante valutare preliminarmente l'esistenza di metastasi e che si tratta di un intervento con un periodo perioperatorio complesso, per cui è consigliabile che venga eseguito in centri con il personale e le risorse necessarie. 

Bibliografia

1. Goutal CM, Brugmann BL, Ryan KA. (2012). Insulinoma in dogs: a review. J Am Anim Hosp Assoc; 48: 151-163.

2. Del Busto I, German AJ, Treggiari E, et al. (2020). Incidence of postoperative complications and outcome of 48 dogs undergoing surgical management of insulinoma. J Vet Intern Med.; 34: 1135-1143.

3. Ryan D, Pérez-Accino J, Gonçalves R, et al. (2021). Clinical findings, neurological manifestations and survival of dogs with insulinoma: 116 cases (2009-2020). J Small Anim Pract. 2021. Online ahead of print.

4. Cleland NT , Morton J, Delisser PJ. (2020). Outcome after surgical management of canine insulinoma in 49 cases. Vet Comp Oncol. doi: 10.1111/vco.12628.  Online ahead of print.