Il paracetamolo, noto anche come acetaminofene, è un farmaco con proprietà analgesiche e antipiretiche, utilizzato principalmente per il trattamento del dolore e della febbre in medicina umana. Viene utilizzato anche nel cane su prescrizione veterinaria e, in alcuni Paesi, è autorizzato un medicinale veterinario che associa paracetamolo e codeina per l’analgesia a breve termine in questa specie [1,2].
Purtroppo, gli animali non metabolizzano i farmaci nello stesso modo degli esseri umani e i gatti sono particolarmente sensibili al paracetamolo [3,4]. L’intossicazione da paracetamolo nel cane si verifica frequentemente quando i proprietari somministrano il farmaco al proprio animale per trattare il dolore senza consultare un medico veterinario. Può anche essere dovuta a un’ingestione accidentale, ad esempio se l’animale riesce ad accedere a una confezione mentre gioca e ingerisce diverse compresse. La somministrazione ripetuta riduce la dose alla quale può manifestarsi tossicità [3].
Nel cane è stata descritta una dose terapeutica di paracetamolo compresa tra 10 e 15 mg/kg, somministrata ogni 8-12 ore [1,4]. Al contrario, i segni clinici di tossicità possono comparire quando la dose supera i 100 mg/kg, soglia oltre la quale è possibile lo sviluppo di epatotossicità, mentre è stata descritta metaemoglobinemia a dosi superiori a 200 mg/kg [3,4]. Quantità elevate di paracetamolo danneggiano il fegato (citolisi epatica, ovvero distruzione delle cellule epatiche) e i globuli rossi (formazione di metaemoglobina e corpi di Heinz ed emolisi, ovvero distruzione delle cellule responsabili del trasporto dell’ossigeno nell’organismo).
Segni di intossicazione da paracetamolo nel cane
Nel cane, la maggior parte del paracetamolo viene sottoposta a glucuronidazione e solfatazione e successivamente escreta, mentre una frazione minore viene ossidata dagli enzimi del citocromo P450 nel metabolita reattivo N-acetil-p-benzochinone imina (NAPQI). In condizioni normali, il NAPQI viene detossificato mediante coniugazione con il glutatione. In caso di sovradosaggio, le principali vie di coniugazione si saturano e le riserve di glutatione si esauriscono, consentendo l’accumulo di metaboliti reattivi che provocano danno ossidativo ed epatico, inclusa la necrosi centrolobulare [4,5]. La metaemoglobinemia sembra essere causata principalmente da un altro metabolita, il para-aminofenolo, che si accumula poiché cani e gatti presentano una limitata attività della N-acetiltransferasi [6].
I segni clinici correlati alla metaemoglobinemia si sviluppano generalmente entro 4-12 ore dall’ingestione, mentre quelli associati alla necrosi epatica tendono a comparire più tardi, intorno alle 36 ore [5]. I segni più comuni sono [3,4,5]:
- Vomito
- Dolore addominale
- Anoressia
- Debolezza e letargia
- Dispnea e tachipnea
- Ittero (generalmente un segno più tardivo, associato al danno epatico)
- Tachicardia
- Tremori
- Edema sottocutaneo (viso e arti)
- Cianosi o mucose di colore marrone-fangoso secondarie alla metaemoglobinemia, che riduce la capacità dell’emoglobina di trasportare ossigeno
- Urine di colore rosso-bruno (emoglobinuria)
- Cheratocongiuntivite secca acuta, descritta in alcuni cani [3]
L’ingestione di dosi elevate di paracetamolo può avere conseguenze molto gravi nel cane. La prognosi dipende dalla quantità ingerita e dal tempo trascorso prima dell’inizio del trattamento. In caso di diagnosi precoce e gestione appropriata, l’esito è generalmente molto favorevole [3]; negli animali con metaemoglobinemia marcata o danno epatico già instaurato, invece, la prognosi è riservata o sfavorevole [4].
Diagnosi e trattamento dell’intossicazione da paracetamolo nel cane
Il medico veterinario dovrebbe iniziare raccogliendo l’anamnesi del cane. È importante che il proprietario indichi la quantità esatta di paracetamolo ingerita e il momento dell’ingestione, nonché l’eventuale assunzione di prodotti combinati, in modo da poter stimare la dose in mg/kg. La decontaminazione gastrointestinale deve essere presa in considerazione il prima possibile dopo l’ingestione. Il paracetamolo raggiunge il picco di concentrazione plasmatica entro circa 1 ora, sebbene questo possa essere ritardato nel caso di formulazioni a rilascio prolungato [3]. Nei pazienti clinicamente idonei, l’induzione del vomito è più utile nelle prime 1-2 ore, anche se può essere presa in considerazione più tardi a seconda della formulazione, della dose ingerita e delle circostanze individuali [4,7,8]. La lavanda gastrica può essere considerata quando l’induzione del vomito è controindicata [4] e può essere somministrato carbone attivo per adsorbire il paracetamolo ancora presente nel tratto gastrointestinale. Il carbone attivo può inoltre adsorbire la N-acetilcisteina somministrata per via orale ed è stato raccomandato di distanziare i due trattamenti di circa 3 ore [4]. Tuttavia, i dati in vitro indicano uno scarso adsorbimento della N-acetilcisteina da parte del carbone attivo e le evidenze dirette nel cane sono limitate [9]. La somministrazione endovenosa dell’antidoto evita questo possibile problema.
È necessario eseguire un esame fisico completo, il profilo biochimico ematico, l’esame emocromocitometrico e l’analisi delle urine, insieme alla misurazione della metaemoglobina (una colorazione marrone cioccolato del sangue è suggestiva), uno striscio ematico per rilevare la presenza di corpi di Heinz e, in presenza di segni oculari, il test di Schirmer [3,5,10]. La concentrazione sierica di paracetamolo può essere misurata presso laboratori di medicina umana, sebbene pochi laboratori veterinari offrano questo tipo di analisi [11]. Questi esami diagnostici consentono di determinare il grado di tossicità e le opzioni terapeutiche.
La presenza di metaemoglobina nel sangue e di segni quali ittero ed ematuria o emoglobinuria richiede il ricovero e cure intensive. Può essere necessaria una trasfusione di sangue in presenza di anemia, ematuria o emoglobinuria e qualora l’anemia sia clinicamente significativa [3].
Poiché nell’intossicazione da paracetamolo si formano metaboliti reattivi che esauriscono il glutatione nel fegato e negli eritrociti, causando sia danno epatico sia danno ossidativo eritrocitario, e poiché l’epatotossicità rappresenta una delle principali conseguenze della tossicosi da paracetamolo nel cane [3,5], la funzionalità epatica deve essere monitorata attentamente. Anche la funzionalità renale deve essere monitorata, poiché dosi elevate possono provocare necrosi tubulare prossimale renale [4].
Le cure di supporto comprendono generalmente ossigenoterapia e fluidoterapia endovenosa per mantenere un’adeguata idratazione e l’equilibrio elettrolitico. La diuresi forzata non aumenta l’eliminazione del paracetamolo [4]. Per controllare il vomito possono essere utilizzati antiemetici quali maropitant od ondansetron [3]. L’acetilcisteina è considerata l’antidoto specifico per la tossicità del paracetamolo: agisce come precursore del glutatione e fornisce gruppi sulfidrilici che legano i metaboliti reattivi [3,4]. Un protocollo comunemente raccomandato prevede una dose di carico di 140 mg/kg (diluita fino a ottenere una soluzione al 5%) per via EV o PO, seguita da 70 mg/kg ogni 6 ore per ulteriori cinque-sette dosi [3]. Sono stati descritti anche trattamenti più prolungati, fino a 17 dosi aggiuntive [9]. Una recente revisione sistematica ha classificato la tossicosi da paracetamolo come un’indicazione consolidata per la N-acetilcisteina e ne ha raccomandato la somministrazione tempestiva, sottolineando tuttavia che i protocolli standard si basano su studi tossicologici controllati e sull’esperienza clinica piuttosto che su moderni studi di determinazione della dose [9]. La vitamina C (acido ascorbico, 30 mg/kg PO o IM ogni 6 ore per sei-otto dosi) può contribuire a ridurre i livelli ematici di metaemoglobina, sebbene la sua efficacia sia stata messa in discussione [3,4]. Il blu di metilene (1-1,5 mg/kg di una soluzione all’1%, somministrato lentamente per via EV) riduce più rapidamente la metaemoglobina, ma può a sua volta provocare anemia da corpi di Heinz; pertanto, l’ematocrito deve essere monitorato per circa 3 giorni dopo la somministrazione [3,10]. La S-adenosilmetionina (SAMe) è stata proposta come trattamento aggiuntivo sulla base di un case report nel cane e di uno studio sperimentale nel gatto [3,12,13]. La cimetidina non è più raccomandata [3].
LA NUTRIZIONE COME SUPPORTO ALLA SALUTE ANIMALE
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Follow-up dopo il trattamento dell’intossicazione da paracetamolo
I livelli ematici di metaemoglobina devono essere monitorati e, se superano il 50%, la prognosi è grave: frazioni superiori al 50% sono associate a danno d’organo da ipossia e valori intorno all’80% possono essere fatali [10]. L’ematocrito e gli strisci ematici devono essere controllati per rilevare anemia da corpi di Heinz ed emolisi [3]. Ove disponibile, anche la concentrazione di glutatione eritrocitario può essere utilizzata per valutare lo stato ossidativo [12]. L’attività degli enzimi epatici sierici deve essere ricontrollata a 24 e 48 ore [3]; aumenti progressivi sono indicativi dello sviluppo di un danno epatico. Poiché i segni di necrosi epatica possono diventare evidenti solo intorno alle 36 ore [5], valori normali al momento del ricovero non escludono un danno epatico. Il danno epatico può portare alla morte nell’arco di pochi giorni.
Un intervento tempestivo da parte del proprietario e del medico veterinario è fondamentale non appena si sospetta un’intossicazione da paracetamolo.
Una nota sui gatti
I gatti sono considerevolmente più sensibili rispetto ai cani a causa della loro limitata capacità di glucuronidazione e non esiste una dose sicura per questa specie [3,4]. La tossicosi si verifica generalmente dopo l’ingestione di 40-50 mg/kg, sebbene siano stati descritti segni clinici già a 10 mg/kg [3]. Nel gatto, la metaemoglobinemia si sviluppa nel giro di poche ore ed è una manifestazione molto più precoce e marcata rispetto al cane [3,11].
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Domande frequenti
Quanto tempo impiega un cane a manifestare i segni di intossicazione da paracetamolo?
I primi segni di intossicazione da paracetamolo nel cane possono comparire entro 4–12 ore dall’ingestione, in particolare quelli associati alla metaemoglobinemia. I segni di necrosi e danno epatico possono manifestarsi più tardi, intorno alle 36 ore. Pertanto, l’assenza iniziale di segni clinici o alterazioni epatiche non esclude il successivo sviluppo di tossicità. In caso di sospetta ingestione di paracetamolo è quindi importante intervenire tempestivamente dal punto di vista veterinario.
Qual è l’antidoto per l’intossicazione da paracetamolo nel cane?
La N-acetilcisteina (NAC) è l’antidoto specifico per l’intossicazione da paracetamolo nel cane. Agisce come precursore del glutatione e fornisce gruppi sulfidrilici che contribuiscono a neutralizzare i metaboliti reattivi responsabili del danno ossidativo ed epatico. Un protocollo comunemente raccomandato prevede una dose iniziale di 140 mg/kg, seguita da 70 mg/kg ogni 6 ore per ulteriori 5–7 dosi, sebbene siano stati descritti anche trattamenti più prolungati.
Perché il paracetamolo è più tossico nel gatto che nel cane?
Il paracetamolo è particolarmente tossico nel gatto a causa della sua limitata capacità di glucuronidazione, che ne riduce la capacità di metabolizzare il farmaco e aumenta la sensibilità ai metaboliti tossici. Non esiste una dose sicura di paracetamolo nel gatto. La tossicosi si verifica generalmente dopo l’ingestione di 40–50 mg/kg, sebbene siano stati descritti segni clinici a dosi di appena 10 mg/kg. Inoltre, la metaemoglobinemia può svilupparsi nel giro di poche ore ed è generalmente una manifestazione più precoce e marcata nel gatto rispetto al cane.
Riferimenti
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