Claves diagnósticas del hiperadrenocorticismo en perros
Introducción
El hiperadrenocorticismo (HAC), también conocido como síndrome de Cushing, es una de las endocrinopatías más frecuentes en perros mayores, pero puede ser una enfermedad de difícil diagnóstico2. No existe una prueba diagnóstica con una sensibilidad/especificidad del 100%; y por ello, el diagnóstico generalmente se establece en base al cuadro clínico y a los resultados de diversas pruebas de función adrenal, así como pruebas de imagen.2 Se han descrito varios factores de riesgo, incluida la edad avanzada, las razas como el bichón frisé o caniche miniatura.8 Por otra parte, algunos estudios han sugerido una mayor prevalencia en hembras y la influencia de la esterilización con una mayor prevalencia.9
Fisiopatología del hiperadrenocorticismo en perros
El hiperadrenocorticismo en perros es el resultado de la sobreproducción crónica de cortisol. En cantidades apropiadas el cortisol es necesario para la salud, pero en exceso produce numerosas alteraciones, algunas de ellas muy graves y que afectan a la calidad de vida de los pacientes. En la mayoría de los casos, este aumento de cortisol está provocado por un tumor hipofisario funcional (PTHAC) o un tumor en la glándula adrenal (ATHAC), aunque también se reconocen otras causas, como la administración exógena de corticosteroides (iatrogénica) o la secreción ectópica de ACTH2 por ingestión de alimentos.7
En perros, el HAC generalmente es debido a un adenoma funcional de la hipófisis (80-85% de los casos) que causa una secreción autónoma de ACTH, produciendo una hiperplasia adrenocortical bilateral y la secreción excesiva y crónica de glucocorticoides. Por otra parte, el (ATHAC) representa el 15-20% de los casos que normalmente son debidos a un tumor adrenal secretor de cortisol, generalmente unilateral. Este exceso de cortisol ejerce un mecanismo de retroalimentación negativa sobre la secreción de ACTH, causando atrofia de las células secretoras de cortisol de la glándula contralateral y de las no neoplásicas de la glándula afectada.2 Aunque es poco frecuente (5%), un paciente puede presentar ambos tipos de HAC de modo simultáneo.8
Por otra parte, se ha acuñado el término HAC oculto/atípico, para hacer referencia a perros con una historia, examen físico y alteraciones clínico-patológicas compatibles con HAC, pero en los que los resultados de las pruebas de función adrenal son normales. En cualquier caso, todavía no ha sido completamente aclarado si este tipo de HAC existe como una entidad independiente o si se trata de pacientes con formas leves o precoces de HAC.3,4
Cuadro clínico
Una historia clínica y un examen físico compatibles con el hiperadrenocorticismo son la principal indicación para realizar los test diagnósticos específicos. Saber detectar estos signos clínicos de forma temprana no solo ayuda a mejorar la respuesta al tratamiento y la calidad de vida del paciente, sino que incrementa las posibilidades de realizar un buen diagnóstico con las pruebas disponibles actualmente.
Los signos clínicos del HAC son consecuencia del aumento del catabolismo proteico y de la actividad gluconeogénica y lipolítica, así como de los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores asociados al exceso de corticoides, suelen ser crónicos y progresivos.
Los signos clínicos más frecuentes son:
- Poliuria/polidipsia (82-91%)
- Polifagia (46-57%)
- Abdomen péndulo (67-73%)
- Hepatomegalia (50-67%)
- Debilidad muscular (7-14%)
- Hipertensión sistémica (31-86%)
Y a nivel cutáneo suele verse alopecia, piel delgada con cicatrización deficiente, pioderma y calcinosis cutis.2,4
Diagnóstico
Determinadas alteraciones clínico-patológicas ocurren con frecuencia en el HAC y pueden sugerir su existencia. Las alteraciones hematológicas más frecuentes incluyen:
- Eosinopenia (54-81%)
- Linfopenia (14-79%)
- Monocitosis (30%)
- Eritrocitosis (9-17%)
- Trombocitosis (37-78%)
A nivel bioquímico es frecuente encontrar:
- Elevaciones en la concentración de fosfatasa alcalina (76-100%)
- ALT (80-95%)
- Aumento de los ácidos biliares pre y post (11-37%)
- Colesterol (73-90%)
- Glucosa (20-57%)
- Disminución en la de urea
En el urianálisis suele verse una densidad < 1,015, así como proteinuria (62-80%) y bacteriuria.2
¿Cuándo se recomienda realizar pruebas de función adrenal?
Se recomienda realizar pruebas de función adrenal en las siguientes situaciones:
- Pacientes con historia y resultados del examen físico compatibles con HAC
- Existencia de un tumor macroscópico en la pituitaria o de una masa adrenal
- Pacientes diabéticos con una respuesta pobre a altas dosis de insulina sin otra explicación
- Presencia de hipertensión sistémica de etiología desconocida.5
Al realizar las pruebas diagnósticas de HAC se deben de tener en cuenta dos pasos básicos:
- Realizar test de “screening” que confirmen o descarten la enfermedad (test de supresión de dexametasona a dosis bajas, estimulación ACTH, UC:CR).
- Una vez el diagnóstico de hiperadrenocorticismo ha sido confirmado, el segundo paso es realizar tests que diferencian entre aquellos producidos por un tumor hipofisario o adrenal (test de supresión de dexametasona a dosis altas, pruebas de imagen o ACTH endógena) ya que muchos aspectos importantes, como el tratamiento de elección, difieren entre las dos formas.
Pruebas de funcionalidad adrenocortical
La valoración dinámica de la función adrenal es necesaria para establecer la existencia y el origen del HAC, porque el carácter pulsátil de la secreción de cortisol hace que su determinación como parámetro aislado no tenga valor diagnóstico en esta enfermedad.5
Los test diagnósticos más usados en la práctica clínica incluyen la supresión con dexametasona, la estimulación con ACTH y el cálculo del cociente cortisol/creatinina en orina.
- Ratio Cortisol/Creatinina en orina: prueba usada como “screening” ya que su sensibilidad es muy alta > 98%. No obstante, su especificidad es extremadamente baja. Es decir, mediante este test se usa para descartar la enfermedad si los valores están dentro de la normalidad, pero si sus valores salen por encima del rango de referencia no es diagnóstica de HAC ya que muchas enfermedades también dan resultados por encima de la normalidad.4
- Estimulación con ACTH: es la prueba de elección para HAC iatrogénicos, perros que han recibido tratamientos con corticoides y monitorización del tratamiento médico. Este test presenta las ventajas de que es fácil de realizar y se necesitan pocas horas para realizarlo. Por otra parte su sensibilidad es algo más baja que la de otros test de screening especialmente para aquellos perros con masas adrenales. No obstante, muestra una mayor especificidad con lo cual se recomienda realizarla en sustitución de la supresión con dexametasona a dosis bajas en perros que han recibido fenobarbital o que presentan enfermedad concurrente. Sin embargo, no se recomienda utilizarla para diferenciar los tipos de HAC.4
- Evaluación de la función adrenal con dexametasona en perro: el empleo de la dexametasona en perros como parte del diagnóstico del HAC se basa en su capacidad para suprimir la actividad eje hipotalámico-hipofisario-adrenal.5,6
Test de supresión a dosis bajas
Inicialmente se realiza un test de supresión con dexametasona a dosis bajas. Este test se considera un test de “screening” ya que tiene una alta sensibilidad (85-100%), es decir detecta a la mayoría de perros con cushing, no obstante, su especificidad no es tan alta (44-73%), con lo qual perros que no padecen la enfermedad también pueden salir positivos. Además de ser una prueba para descartar HAC en perros también es capaz de diferenciar entre un HAC hipofisario del adrenal en un porcentaje de pacientes. Debido a estas características algunos autores la consideran la prueba de elección para el diagnóstico de HAC. Como hemos dicho ningúna prueba es perfecta por lo que la recomendación es realizar un protocolo diagnóstico completo. El protocolo para realizarla incluye:
- La obtención de una muestra de sangre para la determinación de la concentración basal de cortisol
- La administración de dexametasona (0,01-0,015 mg/kg/IV)
- Obtención de muestras de sangre a las 4 (t4) y 8 (t8) horas
El ayuno previo no se considera imprescindible, pero se recomienda no alimentar al perro durante la prueba.4,5
En un estudio reciente se han revisado los distintos patrones de respuesta y la interpretación de los resultados de esta prueba:6
- Patrón supresión completa (perros sanos): cortisol t4 y t8 por debajo o muy cerca del límite de detección (cut-off) del laboratorio (<1-1,5 μg/dL)
- Ausencia de supresión (compatible con HAC): cortisol t4 y t8 > cut-off y reducción < 50% del cortisol basal
- Supresión parcial (sugiere HAC, interpretar con otros hallazgos): cortisol t4 y t8 > cut-off pero uno o los dos < 50% del cortisol basal.
- Patrón de escape (t4 < 1 μg/dL, t8 > 1 μg/dL) y patrón inverso (t4 > cut-off, t8 < cut-off). Realizar pruebas adicionales. Aunque la presencia de un patrón de escape (definido como t4 < 1,4 μg/dL y t8 > t4) se ha considerado como indicador HAC de origen hipofisario4,5 en un estudio reciente se encontraron pacientes con enfermedad no adrenal que mostraban un patrón de escape.6
Test de estimulación con dexametasona a dosis altas
Una vez confirmado el HAC, el test de estimulación con dexametasona a dosis altas puede contribuir a establecer el origen del mismo.
El protocolo es el mismo que en el caso del test a dosis bajas, pero la dosis alta de dexametasona en perro es de 0,1 mg/kg/ev.
En perros ya diagnosticados de HAC, valores a las 4-8 horas por debajo del cut-off o una supresión > 50% sugieren origen hipofisario en aproximadamente el 75% de los pacientes.5
Tratamientos
Es poco probable que exista el tratamiento perfecto para el HAC, ya que la enfermedad presenta gran variabilidad tanto considerando la gravedad como las causas subyacentes. Por tanto, cada paciente debe ser cuidadosamente evaluado y su tipo de medicación y dosis debe ser individualizada.6
Se han propuesto varios fármacos, estos incluyen (pero no se limitan a) trilostano, mitotano, ketoconazol y selegilina. En menor medida se hace uso de procedimientos quirúrgicos (adrenalectomía unilateral e hipofisectomía transesfenoidal). Es probable que otras modalidades sean de mayor aplicación en el futuro incluida la radioterapia en el caso de grandes tumores hipofisarios.10
Conclusiones
Además de su utilidad terapéutica, la dexametasona en perros puede usarse para evaluar la función adrenal en perros con sospecha de HAC, así como para confirmar el origen del mismo. Sin embargo, no debe olvidarse que no existe ninguna prueba que permita establecer el diagnóstico de HAC con un 100% de fiabilidad. Por lo tanto, puede ser necesario combinar diversas técnicas para alcanzar un diagnóstico preciso.
Bibliografía
