Trasfusioni di plasma e albumina: indicazioni e controversie
Susan G. Hackner
L’albumina svolge un ruolo importante nella salute e nella malattia, in quanto contribuisce in modo importante alla pressione colloidale oncotica (COP), lega molecole endogene ed esogene, media la coagulazione e contribuisce a mantenere la normale permeabilità microvascolare. Le conseguenze cliniche dell’ipoalbuminemia riflettono questa varietà di funzioni. Una significativa ipoalbuminemia contribuisce ad aumentare la morbilità e la mortalità. L’albumina può essere somministrata tramite trasfusione di derivati del plasma o infusione di sieroalbumina umana (HSA).
L’albumina è una proteina di 69000 D che viene sintetizzata nel fegato. La sintesi epatica fisiologica avviene a circa il 30% della capacità, con un ricambio giornaliero di circa il 4% dell’albumina corporea totale. Nei momenti di maggior fabbisogno, la sintesi epatica aumenta drasticamente. Negli animali sani, la velocità di sintesi è influenzata principalmente dalla COP: quando quest’ultima diminuisce, la sintesi di albumina aumenta. In effetti, la correzione dell’ipoalbuminemia mediante infusione di un colloide sintetico può deprimere significativamente la sintesi di albumina. L’infiammazione riduce la sintesi di albumina fino al 90%. Le citochine infiammatorie derivano gli aminoacidi per aumentare la sintesi di proteine di fase acuta, importanti per il processo infiammatorio, e riducono la sintesi di albumina.
L’albumina si distribuisce, con un’emivita di circa 8 giorni, tra il compartimento intravascolare (40%) ed extravascolare (60%), tra il quali si ha un flusso lento e costante. In caso di perdita di albumina intravascolare, questa sostanza passa dal compartimento extravascolare a quello intravascolare per mantenere la COP. Poiché la concentrazione di albumina sierica misura solo la porzione intravascolare, potrebbe non rappresentare una stima accurata dell’albumina totale nei pazienti malati. L’albumina è una molecola che presenta diverse funzioni e le conseguenze cliniche dell’ipoalbuminemia riflettono tali funzioni. Mentre un’ipoalbuminemia lieve è di solito di scarsa rilevanza, le carenze da moderate a gravi possono avere effetti fatali. Di grande importanza è il ruolo dell’albumina nel mantenimento della COP: è infatti responsabile del 50% della concentrazione totale di proteine plasmatiche e dell’80% della COP plasmatica. Nei pazienti critici, questa relazione è meno prevedibile. L’albumina sembra inoltre svolgere un ruolo nel mantenimento dell’integrità microvascolare. Sebbene il meccanismo non sia chiaro, è probabile che l’albumina occupi i canali dell’acqua tra le cellule endoteliali in modo da restringere i canali e respingere le macromolecole. Una grave ipoalbuminemia provoca l’accumulo di liquido extravascolare. Supponendo che l’integrità vascolare sia normale, di norma ciò non si verifica finché l’albumina sierica non scende al di sotto di 1,5 g/dl. Quando l’integrità vascolare è compromessa (ad esempio in caso di vasculite), o se è in corso una fluidoterapia per via endovenosa, una lieve ipoalbuminemia può provocare uno stravaso. L’accumulo di fluidi si manifesta solitamente sotto forma di edema periferico (arti distali, ventrale, aree dipendenti), edema d’organo e/o versamento cavitario.
L’edema polmonare è meno comune e, nell’uomo, è direttamente correlato a una minore sopravvivenza. L’edema può compromettere la cicatrizzazione delle ferite e, se gastrointestinale, può causare anoressia, diminuzione dell’assorbimento nutrizionale, ileo e intolleranza all’alimentazione enterale, oltre a esacerbare l’ipoalbuminemia a causa di perdite gastrointestinali.
L’albumina si lega a numerose sostanze endogene ed esogene, tra cui la bilirubina, il calcio, le endotossine e determinati farmaci (digossina, furosemide, warfarin, vari antibiotici). L’ipoalbuminemia determina concentrazioni più elevate di farmaci che si legano alle proteine in forma non legata, provocando effetti avversi o un metabolismo molto rapido e una minore efficacia. L’albumina inoltre lega e distrugge i radicali liberi dell’ossigeno e può legare il ferro, inibendo la perossidazione lipidica. L’ipoalbuminemia riduce questi effetti protettivi.
L’albumina svolge un ruolo di modulazione della coagulazione legandosi all’acido arachidonico, inibendo così la sintesi di trombossano A2 e aumentando l’attività dell’antitrombina (AT). Una significativa ipoalbuminemia può causare o contribuire all’iperaggregabilità piastrinica nei pazienti predisposti.
L’ipoalbuminemia è una complicanza comune di molteplici processi patologici ed è associata a una prognosi peggiore di guarigione. I colloidi sintetici, come gli idrossialmidoni, possono migliorare la COP, ma non possono fornire le numerose altre funzioni vitali dell’albumina. Nell’essere umano, in presenza di sepsi, un’albumina sierica <2,0 g/dl è stata associata a un aumento della mortalità, anche quando la COP viene mantenuta attraverso l’infusione di colloidi sintetici. L’albumina riduce la morbilità e la sua somministrazione, almeno in teoria, può aumentare la sopravvivenza.
TRASFUSIONE DI PLASMA
Prodotti del plasma
La centrifugazione del sangue intero separa le cellule più pesanti del sangue dal plasma. Il plasma fresco congelato (FFP) viene separato dal sangue intero e congelato entro 6 ore dal prelievo. Contiene quantità equivalenti di tutte le proteine emostatiche (fattori della coagulazione, antitrombina, macroglobuline, ecc.), dell’albumina e delle globuline presenti nel plasma da cui è stato ricavato. Gli FFP devono essere utilizzati entro 1 anno dal prelievo. Il plasma congelato (FP) viene separato dal sangue intero e congelato dopo oltre 6 ore dal prelievo. Il termine FP include anche gli FFP che sono stati conservati per più di un anno. L’FP conserva l’albumina, la globulina e l’attività dei fattori dipendenti dalla vitamina K (II, VII, IX e X), ma ha perso l’attività dei fattori più labili. Può essere conservato per un massimo di 5 anni. Il crioprecipitato viene preparato a partire dall’FFP, con la precipitazione delle proteine più pesanti e insolubili a freddo. Il crioprecipitato risultante contiene fVII, fvW, fibrinogeno e fibronectina con una resa media del 50% di fattore nel 10% del volume plasmatico originale. Questa concentrazione consente di raggiungere rapidamente i livelli di fattore terapeutico. Tutti i prodotti devono essere conservati a una temperatura pari o inferiore a -20 °C.
Indicazioni e somministrazione
Coagulopatie
I componenti del plasma sono indicati nei disturbi dell’emostasi secondaria, per controllare le emorragie attive o come profilassi prima di interventi chirurgici o altre procedure invasive. L’uso di componenti del plasma consente di evitare la trasfusione di globuli rossi, eliminando così la sensibilizzazione e riducendo il volume delle trasfusioni. Il plasma fresco congelato (FFP) è il prodotto più comunemente usato nella pratica veterinaria. Poiché contiene fattori emostatici equivalenti a quelli del plasma da cui deriva, è indicato per il trattamento e la prevenzione delle emorragie associate a quasi tutti i disturbi ereditari e acquisiti dell’emostasi secondaria. Un’eccezione è rappresentata dall’emorragia indotta dall’eparina, perché la diatesi emorragica è causata dall’inibizione della carenza del fattore e non dalla sua carenza; inoltre, l’antitrombina contenuta nell’FFP può amplificare gli effetti dell’eparina. L’FFP è indicato per le carenze dei fattori II, VII, IX e/o X. Per la gestione delle coagulopatie, l’FFP o l’FP viene generalmente somministrato a una dose di 10-20 ml/kg per circa 4 ore. La dose di plasma può essere ripetuta, se necessario, ogni 8-12 ore.
Il crioprecipitato è indicato per il trattamento di pazienti con VWD (malattia di von Willebrand), carenza di fattore VIII (emofilia A), ipofibrinogenemia e disfibrinogenemia. Nel caso della VWD e della carenza di fVII, la traduzione del crioprecipitato viene effettuata a 1 unità per 10 kg di peso corporeo, nell’arco di 20-30 minuti, e ripetuta ogni 4-12 ore secondo necessità. Se il crioprecipitato non è disponibile, può essere sufficiente l’FFP, anche se non rappresenta una soluzione ottimale. Esiste una notevole evidenza del ruolo benefico del crioprecipitato nel trattamento della coagulopatia da diluizione. Il problema principale dell’alterazione della polimerizzazione di fibrinogeno/fibrina può essere alleviato con la somministrazione di fibrinogeno.1 L’FFP non è efficace per questa indicazione a causa del suo effetto di espansione del volume e della bassa concentrazione di fibrinogeno. È stato dimostrato che la somministrazione di fibrinogeno in pazienti umani con massicce emorragie o sottoposti a interventi chirurgici prolungati è in grado di correggere i parametri della coagulazione, arrestare l’emorragia e ridurre la necessità di trasfusioni. Non esistono ancora linee guida chiare sulla soglia critica di fibrinogeno. La maggior parte degli algoritmi trasfusionali non prevede il trattamento a meno che i livelli di fibrinogeno siano <100-150 mg/dl, ma uno studio ha dimostrato che concentrazioni <200 mg/dl sono altamente predittive di emorragia. L’utilità clinica del crioprecipitato per la coagulopatia da diluizione negli animali è ancora da determinare ma, sulla base di dati sperimentali animali e di dati clinici umani, è probabile che sia benefica. Le indicazioni includono l’ipofibrinogenemia documentata, la diminuzione della forza di coagulazione (determinata mediante tromboelastogramma) e/o l’emorragia continuativa a seguito di emorragia significativa e la rianimazione con fluidi (soprattutto se l’hetastarch è stato incluso nel protocollo di rianimazione). Una dose di 50-70 ml/10 kg di crioprecipitato (contenente circa 500 mg/dl di fibrinogeno) è stata efficace nel controllare il sanguinamento in 3 cani con CID ipocoagulabile ed emorragia post-operatoria.
Ipoalbuminemia
L’FFP e l’FP possono essere utilizzati per fornire albumina ai pazienti con segni clinici associati all’ipoalbuminemia, per invertirne o attenuarne le conseguenze. Il plasma contiene 0,025 g di albumina/ml. La dose plasmatica necessaria per aumentare l’albumina di 0,5 g/dl (5 g/l) è di circa 20-30 ml/kg/die, nell’ipotesi di assenza di perdite straordinarie o di metabolismo. Per ottenere un recupero adeguato dell’albumina in un cane con grave ipoproteinemia sono necessari grandi volumi di plasma. Ciò ha spesso costi proibitivi, soprattutto per i cani di grossa taglia. Le soluzioni colloidali sintetiche sono più efficaci ed economiche per mezzo per aumentare la COP, tuttavia i colloidi non possono svolgere altre delle numerose funzioni del plasma. In generale, si raccomanda di somministrare una quantità di plasma sufficiente a portare l’albumina sierica a 2,0-2,5 g/dl e di somministrare colloidi sintetici per mantenere una COP di 15-20 mmHg. Il volume di plasma da trasfondere può essere calcolato a partire dalla formula precedente, che tuttavia funge solo da guida indicativa; se necessario, deve essere somministrata una trasfusione aggiuntiva per raggiungere la concentrazione target di albumina, sulla base di misurazioni in serie. La velocità di infusione si basa sull’urgenza del bisogno e sulla tolleranza al volume del paziente; le linee guida sono le stesse delle coagulopatie. Non è rara la necessità di un’infusione continua per 12-24 ore.
Altre indicazioni
L’FFP è stato raccomandato nei pazienti con pancreatite grave, con l’obiettivo non solo di reintegrare l’albumina, ma anche di fornire un apporto di α2-macroglobuline e antiproteasi. Nonostante la correlazione tra la concentrazione di albumina e la sopravvivenza nei pazienti umani, in letteratura non viene ammesso un beneficio terapeutico dell’albumina. L’FFP è stato raccomandato anche per l’uso nei cuccioli con enterite da parvovirus (per fornire anticorpi e immunoglobuline). Mancano tuttavia prove concrete di un effetto benefico.
Principi generali di somministrazione
Poiché il plasma è un prodotto naturale del sangue, si applicano i principi generali della tipizzazione, del crossmatching e della conservazione del sangue. La trasfusione comporta inoltre i consueti rischi di reazioni trasfusionali di natura immunologica e non. I prodotti del plasma devono essere scongelati delicatamente per evitare la denaturazione delle proteine che si verifica con il riscaldamento rapido o con l’esposizione a temperature superiori a 39 °C. Il modo migliore per farlo è utilizzare uno scongelatore disponibile in commercio; quando questa tecnologia non è disponibile, il plasma deve essere lasciato arrivare in prossimità della temperatura ambiente prima di essere posto in un bagno di acqua tiepida. La temperatura del bagno deve essere aumentata gradualmente fino alla temperatura ambiente o leggermente superiore. Per tutte le trasfusioni di emoderivati è essenziale utilizzare un filtro per rimuovere coaguli e detriti cellulari. I set di somministrazione trasfusionale sono dotati di un filtro ematico in linea (con pori da 170 a 260 micron) e una camera di gocciolamento. Un filtro pediatrico per microaggregati con pori da 40 micron (Hemo-Nate, Gesco International, San Antonio, USA) è utile per somministrare piccoli volumi di sangue a gatti e cani di piccola taglia attraverso la siringa.
La trasfusione inizia a 1-2 ml/kg/ora. Se ben tollerato, il dosaggio viene aumentato a 10-15 ml/kg/ora nel cane e a 2,5-4,0 ml/kg/ora nel gatto. Nel paziente ipovolemico, in generale questa velocità può essere significativamente più alta. Nei pazienti a rischio di sovraccarico di volume (malattie cardiache, oliguria/anuria), la velocità di somministrazione non deve superare 2-4 ml/kg/ora nel cane e 1-2 ml/kg/ora nel gatto. Se si prevede che la durata della trasfusione superi le 4-6 ore, il plasma deve essere diviso in aliquote e queste quantità devono essere conservate in frigorifero fino al momento dell’uso, se non vengono utilizzate entro le 4-6 ore. L’infusione di colloidi sintetici deve essere interrotta durante la trasfusione di plasma per ridurre il rischio di sovraccarico di volume.
ALBUMINA SIERICA UMANA
L’albumina sierica umana (HSA) è costituita da una miscela di plasma umano ultrafiltrato e sterilizzato. Ha una lunga durata senza bisogno di refrigerazione. L’HSA iperoncotica al 25% contiene 0,25 g di albumina/ml (10 volte quella del plasma) e ha una COP di 200 mmHg (la COP del plasma canino normale è di 20 mmHg, mentre quello dell’amido al 6% di 30-45 mmHg). Grazie a questa elevata concentrazione di albumina, sembra essere una soluzione ideale per la gestione dei pazienti con grave ipoalbuminemia ed esistono documenti che indicano risultati positivi. L’uso dell’HSA rimane tuttavia controverso. Negli animali esiste inoltre un rischio reale di reazioni di ipersensibilità, sia immediate che ritardate, associate all’uso di un antigene estraneo. Negli studi clinici sull’uomo i risultati mostrano che l’HSA presenta effetti contraddittori; in parte ciò potrebbe essere dovuto alle diverse preparazioni di albumina (4% vs. 20% vs. 25%), nonché dalle varie sottopopolazioni di pazienti. Uno studio del 2004 ha confrontato gli effetti della rianimazione con HSA al 4% rispetto alla soluzione fisiologica, senza rilevare alcuna differenza nella mortalità complessiva dei pazienti ipovolemici. Altri studi hanno dimostrato un impatto positivo dell’HSA al 25% nei pazienti ipoalbuminemici critici per quanto riguarda la funzione d’organo.
Nonostante l’interesse e l’uso crescente dell’HSA nei pazienti veterinari in condizioni critiche, i dati sulle indicazioni e sull’efficacia sono scarsi. Studi condotti su cani in stato critico con diverse patologie di base (sepsi, pancreatite, peritonite, trauma) hanno dimostrato che l’HSA al 25% è efficace nell’aumentare l’albumina, le concentrazioni di proteine e la COP. Si trattava di studi retrospettivi, con l’inclusione di popolazioni generali di pazienti, per cui non è possibile trarre conclusioni statisticamente significative sull’impatto sulla sopravvivenza. Nei cani sani, la somministrazione di HSA ha prodotto anticorpi antialbumina umana rilevabili dopo una settimana dall’infusione, con un picco a 2-3 settimane. Le reazioni immediate vanno da orticaria, gonfiore del muso e/o vomito fino a reazione anafilattica grave, shock e morte. In uno studio condotto su 9 cani sani a cui è stato somministrato HSA, un cane ha manifestato una grave reazione anafilattica e due cani hanno presentato orticaria ed edema per 6-7 giorni dopo l’infusione.3 In un altro studio condotto su sei cani, uno ha manifestato una reazione immediata, caratterizzata da vomito e infiammazione del muso, mentre tutti hanno manifestato reazioni ritardate, tra cui letargia, zoppia, edema periferico, insufficienza renale, coagulopatia e morte.4 Si ritiene che l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità sia inferiore a quella dei cani sani. Mathews et al. hanno riportato edema facciale in 2 dei 66 pazienti, senza altri effetti avversi.5 Trow et al. hanno riportato l’uso di HSA in 73 cani malati, di cui il 23% ha avuto qualche tipo di complicazione (per lo più minore) che potrebbe essere stata correlata all’infusione o alla malattia di base, e il 4% gravi complicazioni tardive.6 Non è chiaro se la maggiore incidenza di effetti avversi nei cani sani sia correlata all’infusione di albumina in animali euvolemici con albumina normale, oppure a differenze nel dosaggio e nel protocollo. La maggior parte degli eventi avversi negli animali sani e malati ha risposto alla difenidramina e al supporto terapeutico.
Somministrazione
Un obiettivo ragionevole per la somministrazione di HSA nei cani è portare l’albumina sierica a 2,0-2,5 g/dl e la COP a 15-20 mmHg. La dose viene calcolata utilizzando la seguente equazione: deficit di albumina (g) = 10 x (albumina sierica target - albumina sierica del paziente) x peso corporeo (kg) x 0,3 (1 ml di HSA al 25% fornisce 0,25 g di albumina). La dose totale non deve superare 1,25 g/kg. L’HSA viene infusa per via endovenosa attraverso una vena periferica o centrale, da sola o in combinazione con fluidi cristalloidi, nell’arco di 4-72 ore. Una velocità di infusione più rapida è riservata al trattamento dell’ipotensione; velocità più basse sono state associate a un aumento maggiormente sostenuto dell’albumina sierica. È stato suggerito che la diluizione asettica di HSA con una soluzione al 10% di NaCl-0,9% e la somministrazione per un periodo prolungato (12 ore) attraverso un filtro per trasfusione ematica possono ridurre la prevalenza e la gravità delle reazioni.
Raccomandazioni
Il supporto con albumina è un obiettivo importante in tutti i pazienti critici, in particolare in caso di peritonite settica, sepsi grave o intervento chirurgico. L’uso dell’HSA deve essere considerato non un sostituto del plasma, bensì un’integrazione al trattamento; l’FFP contiene proteine, fattori della coagulazione e antiproteasi che non sono presenti nell’albumina concentrata. Data la difficoltà di fornire una quantità di plasma sufficiente a correggere l’ipoalbuminemia, la somministrazione di HSA a pazienti critici e ipoalbuminemici può essere utile. Esistono tuttavia rischi reali di reazioni avverse. Nel decidere se l’HSA è un’opzione terapeutica appropriata, si devono considerare tutti i rischi e i proprietari devono essere informati al riguardo.
