Osteosarcoma nel cane: diagnosi e opzioni di trattamento

Introduzione

L’osteosarcoma rappresenta circa l’85% dei tumori scheletrici nel cane, con una prevalenza >0,01%.^1-4 Di solito colpisce cani di mezza età o anziani (età media 7 anni), seppure sia stato riscontrato anche nei cuccioli. Alcuni autori descrivono una presentazione bimodale, con un picco di incidenza più basso a 18-24 mesi di età e un altro più elevato a 7-9 anni.

Quando si verifica nelle costole, l’osteosarcoma interessa solitamente animali più giovani (4,5-5,4 anni).¹ Si tratta di un tumore maligno che molto spesso causa metastasi, le quali sono precoci e frequentemente hanno decorso subclinico. Meno del 15% dei cani presenta evidenze radiologiche di metastasi polmonari alla diagnosi, ma il 90% muore entro un anno per malattia metastatica polmonare; i polmoni rappresentano infatti l’organo colpito con maggiore frequenza.

Eziologia e fattori di rischio dell’osteosarcoma nel cane

L’eziologia dell’osteosarcoma non è molto conosciuta: è stata proposta un'origine virale (non dimostrata), così come vari fattori fisici (microtraumi, uso di impianti metallici, risoluzione di fratture senza riparazione interna, esposizione a radiazioni ionizzanti), genetici (mutaizone dei geni p53, RB, PTEN…) e molecolari.¹ Sono stati inoltre descritti diversi di fattori predisponenti allo sviluppo dell’osteosarcoma nel cane, come:

• Razze: Levriero Scozzese, Leonberger, Alano e Rottweiler sono le razze più predisposte.
• Conformazione anatomica: rischio maggiore nei cani dolicocefali e rischio minore negli animali brachicefali e condrodisplasici.
• Dimensioni adulte: animali grandi, maggiore predisposizione.
• Indice di condizione corporea: indice più alto/rischio più elevato.
• Stato dell’apparato riproduttivo: incidenza maggiore negli animali interi, ma nei Rottweiler sembra esserci un rapporto inverso tra il tempo di esposizione agli ormoni gonadici e il rischio di sviluppare l’osteosarcoma.

In circa il 75% dei casi, gli osteosarcomi nel cane coinvolgono lo scheletro appendicolare e nel 25% restante lo scheletro assiale. Il sito preferito di comparsa è la metafisi delle ossa lunghe degli arti anteriori (frequenza doppia rispetto agli arti posteriori), in particolare il radio distale e l’omero prossimale, ovvero lontano dal gomito. Negli arti posteriori la localizzazione sembra essere più uniforme. Per quanto riguarda lo scheletro assiale, la mandibola è l’osso colpito con maggiore frequenza.

Quadro clinico

I segni clinici più comuni associati all’osteosarcoma nel cane includono zoppia, dolore e gonfiore nell’area interessata. La zoppia nel cane può essere cronica o progressiva. È frequente la segnalazione di un precedente evento traumatico nel medesimo sito che può confondere la diagnosi, così come una risposta iniziale favorevole al trattamento con FANS.  

I cani con osteosarcoma appendicolare solitamente manifestano zoppia e infiammazione locale. Il dolore è una conseguenza delle microfratture o della rottura del periostio dovuta all’osteolisi della corticale ossea per l’estensione del tumore attraverso il canale midollare. I cani di grossa taglia con zoppia e gonfiore localizzato a livello della metafisi ossea devono essere valutati per un possibile osteosarcoma.

Se l’osteosarcoma nel cane colpisce lo scheletro assiale, le manifestazioni cliniche dipendono dalla zona colpita: esoftalmo o dolore all’apertura della bocca in caso di interessamento orbitale o mandibolare, deformità facciale e scolo nasale se il tumore interessa i seni paranasali o la cavità nasale, o disfagia nei pazienti con tumori orali. I segni respiratori sono rari, anche nei cani con metastasi polmonari, dove di solito predominano i segni sistemici aspecifici come l’iporessia o il malessere generale.

Diagnosi dell’osteosarcoma nel cane

Diagnostica per immagini dell’osteosarcoma nel cane: radiografia

Gli esami radiologici semplici sono stati e rimangono (soprattutto in assenza di tecniche di imaging avanzate) il pilastro della diagnostica per immagini dell’osteosarcoma nel cane. Si consigliano sempre due posizioni per le neoplasie che interessano lo scheletro appendicolare e tre per lo studio delle metastasi polmonari o in altre sedi. Le lesioni sono solitamente monostatiche e presentano caratteristiche ossee aggressive. A causa della lisi ossea, alcuni individui presentano fratture patologiche. La presenza del triangolo di Codman è comune, ma non patognomonica di osteosarcoma.

La storia clinica, l’anamnesi, il quadro clinico e l’esame radiologico consentono una diagnosi presuntiva, ma è opportuno prendere in considerazione anche altre cause di lesioni ossee litiche o proliferative. In ogni caso, soprattutto nei centri di riferimento, le tecniche di imaging avanzate come la tomografia computerizzata, la risonanza magnetica o la tomografia a emissione di positroni sono sempre più utilizzate nella valutazione diagnostica, in quanto consentono una diagnosi più accurata dell’osteosarcoma nel cane e persino la definizione di valori di cut-off per la sopravvivenza del paziente.

Radiografia medio-laterale dell’arto posteriore sinistro di un cane con diagnosi di osteosarcoma femorale, che mostra aree litiche multiple nella diafisi femorale distale con discontinuità del periostio e reazione periostale amorfa associata. 

Citologia e biopsia

L’esame citologico da agoaspirato in associazione al test colorimetrico della fosfatasi alcalina presenta un’elevata precisione ed è minimamente invasivo per la diagnosi di osteosarcoma nel cane. 2

In presenza di lesioni atipiche, o in localizzazioni poco frequenti, viene eseguita una biopsia ossea, la quale tuttavia non rientra tra gli esami di routine. Se viene eseguita l’asportazione chirurgica del tumore, è tuttavia indispensabile la conferma istopatologica di osteosarcoma. A differenza dei tumori dei tessuti molli, nei tumori ossei è preferibile ottenere campioni provenienti dal centro della lesione, evitando la reazione periostale periferica che spesso fornisce campioni non diagnostici.

Esame obiettivo approfondito

La valutazione diagnostica viene completata da un esame obiettivo, che deve includere una valutazione ortopedica e neurologica, soprattutto nei casi in cui sia prevista l’amputazione dell’arto. Inoltre, si raccomandano esami del sangue, biochimica sierica e analisi delle urine.

Classificazione dell’osteosarcoma nel cane

È stata proposta una classificazione dell’osteosarcoma nell’uomo, utilizzata anche per l’osteosarcoma nel cane (Tabella 1). La maggior parte dei cani si presenta allo stadio IIB.

Prognosi dell’osteosarcoma nel cane

Tra i molteplici indicatori prognostici esaminati, quelli che tradizionalmente sono stati considerati più utili per il medico come marcatori negativi di sopravvivenza sono l’interessamento dell’omero prossimale e la fosfatasi alcalina elevata (valori preoperatori > 110 U/l).^1,2,3 Recentemente è stato è stato inoltre descritto che gli osteosarcomi periostali e paraostali hanno una prognosi migliore rispetto agli osteosarcomi di origine midollare. È stato inoltre riportato che gli osteosarcomi canini di morfologia fibroblastica hanno una prognosi migliore rispetto alle neoplasie condroblastiche e osteoblastiche.

Trattamento dell’osteosarcoma nel cane

Intervento chirurgico

L’obiettivo del trattamento è la resezione completa del tumore primario e la limitazione del processo di metastasi. A questo scopo sono disponibili diverse opzioni terapeutiche.

• Amputazione: l’amputazione dell’arto colpito, seguita da un’adeguata terapia riabilitativa, è considerata il trattamento standard per gli osteosarcomi canini dello scheletro appendicolare. Riesce infatti a dare alla maggior parte degli animali una mobilità adeguata e una buona qualità di vita.
• Resezione e ricostruzione del segmento osseo interessato, una tecnica che consente di preservare l’arto. Queste procedure sarebbero indicate nei pazienti che si prevede tollerino male l’amputazione o i cui proprietari rifiutano tale procedura, tra cui con gravi problemi ortopedici o neurologici pregressi. Le potenziali complicazioni della chirurgia conservativa includono infezione, fallimento dell’impianto e recidiva del tumore. Tuttavia, le evidenze attuali indicano che, se svolti adeguatamente, tali interventi hanno un eccellente recupero funzionale senza riduzione della sopravvivenza.1-4 In questo tipo di intervento è comune ricorrere all’allotrapianto, alle endoprotesi metalliche o alle tecniche che promuovono l’osteogenesi. Inoltre, la chirurgia è spesso associata a un trattamento chemioterapico pre/post-chirurgico.^1-4 Altre tecniche per evitare l’amputazione utilizzano la radioterapia intraoperatoria. I pazienti con un tumore situato nel radio o nell’ulna distale, che non presentano malattie macroscopiche evidenti in altre localizzazioni, nessun’altra comorbidità e un tumore di estensione inferiore al 50% delle dimensioni del radio sono considerati candidati idonei per queste procedure. I cani con fratture patologiche o infiltrazione tumorale nell’intera circonferenza dei tessuti molli dell’arto o con lesioni edematose non sono considerati buoni candidati perché presentano un elevato rischio di recidiva locale.
• I trattamenti ablativi (ablazione con microonde o istotripsia) mirano alla distruzione del tessuto tumorale in situ. Ciò include l’applicazione di metodi minimamente invasivi che evitano interventi chirurgici maggiori, nonché l’uso di trattamenti che causano la morte immunogenica del tumore (sia primario che metastatico) inducendo cambiamenti nella risposta immunitaria del paziente.
• Immunoterapia: Negli ultimi anni sono stati studiati diversi trattamenti immunoterapici per la gestione dell’osteosarcoma nel cane. Ad esempio, è stato dimostrato che il trattamento combinato con losartan a dosi elevate e toceranib sopprime la malattia polmonare metastatica nell’osteosarcoma canino. È stata studiata anche l’efficacia di diversi vaccini nella gestione di questa neoplasia, nonché la combinazione di immunocitochine con radioterapia immunomodulante.

Terapia citotossica

Il trattamento chirurgico è solitamente accompagnato da una terapia adiuvante con farmaci citotossici, in quanto la chemioterapia rimane fondamentale per il controllo della malattia metastatica, anche se i risultati di uno studio recente sono stati piuttosto deludenti.⁴ È poco probabile che nuovi farmaci citotossici rivoluzionari per il trattamento dell’osteosarcoma nel cane emergano nel prossimo futuro, o che l’uso di dosi più elevate di quelle consuete comporti cambiamenti significativi nella sopravvivenza di questi pazienti. Per la gestione futura si ricorrerà probabilmente alla combinazione degli agenti consueti e dell’immunoterapia (chemio-immunoterapia).¹ I farmaci utilizzati sono cisplatino, carboplatino e doxorubicina, anche se il cisplatino è caduto in disuso a causa degli effetti secondari che presenta.^1,2 Nessuno di questi agenti ha dimostrato di essere superiore in termini di efficacia, né i protocolli combinati hanno dimostrato di essere più efficaci dei farmaci in monoterapia. Non sono state inoltre riportate differenze in termini di sopravvivenza tra i pazienti che hanno ricevuto la prima dose di chemioterapia prima dell’intervento, a livello intraoperatorio o fino a 3 settimane dopo. Pertanto, la scelta del farmaco da utilizzare dipenderà da ogni singolo caso, tenendo conto delle eventuali malattie concomitanti del paziente, degli effetti secondari e del costo. La Tabella 2 fornisce una panoramica degli agenti e dei protocolli più comuni.

Analgesia

L’analgesia è un pilastro fondamentale nella gestione dell’osteosarcoma nel cane, perché il dolore associato alla distruzione ossea è uno dei più insopportabili per il paziente. Nella maggior parte dei casi si utilizzano protocolli di trattamento multimodale, in cui inizialmente vengono combinati farmaci antinfiammatori non steroidei e oppioidi, anche se nei casi più gravi che rimangono ricoverati in ospedale possono essere accompagnati da tecniche di anestesia regionale. A volte vengono utilizzati anche farmaci come il gabapentin, l’amantadina o i bifosfonati i quali, pur non essendo veri e propri analgesici, hanno un meccanismo d'azione che, tramite l'inibizione dell'attività degli osteoclasti, sopprime il riassorbimento osseo, aumentando la densità ossea e riducendo il dolore in questi pazienti.^1,2 La Tabella 3 mostra i farmaci più comunemente utilizzati nella gestione analgesica dell’osteosarcoma nel cane. Se disponibile, la radioterapia ipofrazionata o palliativa è considerata il metodo più efficace per controllare rapidamente il dolore e rallentare la progressione della malattia.

Conclusioni

Il trattamento dell’osteosarcoma nel cane può essere frustrante. Si tratta di una neoplasia aggressiva con un elevato potenziale metastatico, per cui la diagnosi precoce è essenziale. In questo senso l’osteosarcoma dovrebbe essere incluso nella diagnosi differenziale nei cani di razza grande che presentano zoppia, gonfiore e dolore a livello della metafisi ossea delle ossa lunghe. Le tecniche di imaging avanzate possono essere un valido aiuto per determinare la reale estensione della malattia e definire il miglior protocollo di trattamento. Sebbene l’amputazione rimanga il metodo migliore per controllare il dolore causato dall’osteosarcoma nel cane, non tutti i pazienti e le sedi tumorali sono suscettibili di amputazione. Pertanto, è necessario prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.